合肥研究院研发出新型慢性髓细胞性白血病激酶抑制剂

　　近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组针对慢性髓细胞性白血病研制出一种新型的具有自主知识产权的BCR-ABL小分子靶向抑制剂CHMFL-074。该研究成果以Discovery and Characterization of a Novel Potent Type Ⅱ Native and Mutant BCR-ABL Inhibitor (CHMFL-074) for Chronic Myeloid Leukemia (CML) 为标题于国际医学学术期刊Oncotarget上在线发表（doi: 10.18632/oncotarget.10037）。

　　慢性髓细胞白血病(Chronic Myelocytic Leukemia，CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，以骨髓髓系增生、外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。该型白血病占成人白血病的15%。研究表明，BCR-ABL融合基因的异常表达及突变在慢性髓细胞性白血病的发生、发展及预后过程中起关键作用。BCR-ABL激酶也是经过临床验证的治疗CML 的有效药物作用靶点。目前已经上市的针对BCR-ABL的激酶抑制剂主要为伊马替尼，该药已成为治疗CML的一线用药，但伊马替尼易出现耐药且进口价格昂贵，这大大阻碍了我国白血病患者的“生路”。

　　研究团队继前期研发的高选择性BCR-ABL抑制剂“CHMFL-ABL-053”之后，通过理性设计（rational design）又开发了基于新的结构母核的高活性BCR-ABL靶向抑制剂CHMFL-074。该抑制剂在体外对BCR-ABL激酶展现出极强的抑制活性（IC50:25nM），可以有效抑制BCR-ABL阳性白血病细胞系及原代慢性髓细胞白血病病人白细胞的增殖。药代动力学研究表明CHMFL-074的口服半衰期为3.4小时，生物利用度为43%，具有较好的成药性。在临床前动物模型实验中，CHMFL-074可以减缓BCR-ABL阳性慢性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长，100 mg/kg/d的剂量肿瘤抑制率达65%。

　　该抑制剂除了显示出比伊马替尼更强的BCR-ABL激酶抑制作用外，也对临床上出现的一些耐药性突变，如E255K, F317L, F317I, M356T, Q252H,Y253F 和 H369P有较好的抑制作用。安徽医科大学第二附属医院翟志敏团队的研究显示，该抑制剂对于BCR-ABL阳性的CML病人的原代细胞也有较好的抑制作用，并且对正常的骨髓细胞表现出了良好的选择性。此外，北京大学医学部系统生物医学研究所教授云彩虹团队的结构生物学研究发现，CHMFL-074利用羰基氧和BCR-ABL铰链结合部位结合，这种特殊的结合模式也是该抑制剂区别于其他II型激酶抑制剂的独特之处。

　　目前，该研究成果已经申请了中国发明ZL和PCT国际ZL申请的保护。刘飞扬、王蓓蕾、王强、齐紫平以及陈程是这项工作的主要完成人。该项研究获得了中组部青年千人计划、中组部青年拔尖人才计划、中科院百人计划以及国家“973”计划等项目的支持。

　　CHMFL-074对BCR-ABL激酶的抑制活性及对慢性髓性白血病小鼠模型的作用效果