吴志生／张贵民团队:中药绿色制造的数字化人工智能方案

　　研究背景

　　质量可控性为硬核的中药制造数字化是中药产业共性关键技术问题，也是中医药重大科学问题、工程技术难题及产业技术问题。中药制造质量可控性面临诸多堵点卡点，其中有 3 个突出问题需要研究解决：

　　中药制造整体关键质量属性测量表征；

　　中药制造整体关键质量属性端到端的质量追溯框架；

　　中药制造整体质量制造各单元数字化能力量化表征。

　　这对制药生产的数字化、网络化和智能化变革具有紧迫而重要的意义。

　　论文详情

　　近日，北京中医药大学、国家优青吴志生教授课题组和鲁南制药集团、国家百千万人才张贵民研究员团队，联合鲁南中药制药共性技术国家重点实验室和中药制药与新药开发教育部工程研究中心，以小儿消积止咳口服液中药大品种为示范品种，采集生物、化学、物理质量属性累计 328950 个生产真实世界数据点，研制了生物传感、信息融合、模糊数学及多元过程能力评价集成技术体系，形成了小儿消积止咳口服液的综合质量控制及端到端的系统质量溯源数据驱动工程框架（ETE-SDF 框架）。

　　首先，作者集成了原创生物传感器和液质联用技术，辨识了 18000 生物质量属性数据点，从小儿消积止咳口服液 92 个化学成分中发现了 10 个与小儿消积止咳口服液消积止咳功效相关的关键质量属性；同时，集成智能感官技术和 6 种人工智能算法，实现了 318400 个化学质量属性数据点和 900 个物理质量属性数据点的智慧辨识和表征；进一步，开发了一种多元方差分析权重赋值的信息融合的方法，成功将以上生物、物理、化学质量信息融合成一个整体质量，与目前以事后检查为主要手段的监督现象相比，显著提高了控制策略的准确性，实现了生产过程中差异样品识别准确性提高 32%；在此基础上，首次将模糊集理论与层次赋值集成计算多元过程能力，实现中药绿色制造多元过程能力分析，发现小儿消积止咳口服液的制造过程能力标准等级为Ⅲ级，处于 2-3 西格玛水平。最终，端到端的系统质量溯源发现了浓缩工艺是影响成品质量的关键生产工艺步骤，浓缩温度是亟待改进的工艺参数。

　　由于与疗效的相关性以及对过程理解的持续深入反馈改进，该过程不断改进为高质量产品，废物的产生也可以不断减少。这突出了我们开发的这种范式对制药制造业所需的成本、可靠性、安全性和可持续性的积极影响。为绿色制造提供了数据驱动工程框架及数字化系统解决方案。

　　总之，作者研制了一个端到端的中药口服制剂智能制造的数据驱动工程框架 (ETE-SDF)，通过生物、物理、化学关键质量属性测量技术，多源数据融合技术、模糊数学多单元信息流评估技术、端到端系统质量溯源技术等关键技术集成，实现了小儿消积止咳口服液制造生产链系统质量信息流评价和解决方案，并提出生产过程改进意见。特别是，该 ETE-SDF 形成了一种以功效为指导、以制造方法为主轴、以过程控制为重点的植物药生产管理模式。这为中药智能制造质量控制提供了一种结合下游纠正模式和上游主动模式的卓越质量管理范式。

　　以上结果表明，ETE-SDF 有力推进中药产业数字化转型战略，激活生产过程数据要素潜能，促使中药大品种制造过程向数字化、智能化转变。此外，该框架可以扩展到片剂、胶囊和其他剂型的制造模式管理，也可应用于包含不同的成分的复杂药物体系的辨识研究，具有较广泛的适应性。

　　该成果以“Original end-to-end smart diagnosis framework of systematic critical quality attributes meets FDA standards of phytomedicine by biosensor and multi-information fusion coupled with AI algorithm”(《小儿消积止咳口服液绿色制造之数据驱动工程框架及数字化系统解决方案》) 为题，发表在英国皇家化学会期刊 Green Chemistry 上 (Full Paper)。

　　论文信息

　　Original end-to-end smart diagnosis framework of systematic critical quality attributes meets FDA standards of phytomedicine by biosensor and multi-information fusion coupled with AI algorithm

　　Chaofu Ma, Lijuan Ma, Zijian Wang, Nan Li, Mingshuang Li, Jing Wang, Xiaomeng Wang, Xiao Song, Hao Yan, Yanyu Han, Yongxia Guan, Jingchun Yao, Guimin Zhang* (张贵民，鲁南制药集团), Zhisheng Wu* (吴志生，北京中医药大学)

　　Green. Chem., 2023, 25, 384-398

　　https://doi.org/10.1039/D2GC03835H

　　作者简介

北京中医药大学 马朝富 

　　本文第一作者，北京中医药大学硕士研究生。致力于中药产品二次开发与中药智能制造，在 Green Chemistry, Trends in Analytical Chemistry, Acta Pharmaceutica Sinica B 等期刊发表论文 5 篇，申请发明ZL 2 项，参编著作 1 部。

北京中医药大学 马丽娟 

　　本文共同第一作者，北京中医药大学博士研究生。致力于基于生物传感技术的新药筛选与中药智能制造，主持国重实验室开放基金、学校拔尖创新人才“后资助”计划等课题 3 项，以一作在 Green Chemistry, Biosens. Bioelectron, Acta Pharmaceutica Sinica B, Trends in Analytical Chemistry 等期刊发表 SCI 论文 6 篇，ZL 18 项，参编著作 2 部，共同起草团体标准 1 项，成果入选 2021 年度中医药十大学术进展，获中国仪器仪表学会科学技术二等奖。

北京中医药大学 吴志生 研究员 

　　本文通讯作者，北京中医药大学研究员、博士生导师、博士后合作导师。国家优青、国家青年岐黄学者、全国高等中医药院校优秀青年、北京市科技新星。致力于中药制造质量控制与名方新药创制交叉学科，形成了中药制造测量学、中药制造信息学等研究框架。主编《中药制造测量学》专著，研究成果入选“ 2021 年度中医药十大学术进展”，牵头团体标准已公布，承担国家重点研发计划子课题、国家重大新药创制、国家自然科学优青、国家学术出版基金等十余项。以第一或通讯作者发表论文 120 余篇，包括在 Green Chemistry, Bioresource Tech, J Control Release, Biosens. Bioelectron, Acta Pharmaceutica Sinica B 等 SCI 论文 60 余篇，著作 7 部，申请ZL 40 余项。领衔获中国仪器仪表学会最美抗疫先锋团队，中国仪器仪表学会最美科技工作者、中华中医药学会中青年创新奖、中国药学会以岭生物医药创新青年奖、北京市科学技术奖一等奖，中国仪器仪表学会科学技术二等奖，中国仪器仪表学会陆婉珍近红外青年奖，中国仪器仪表学会青年科技奖等。

鲁南制药集团 张贵民 总经理 

　　本文通讯作者，鲁南制药集团党委书记、董事长、总经理。长期致力于药物研究和产业化，获发明ZL 200 余个，集成与创新开发药品 50 余种，以关键技术创新，使中国制药产业化技术与世界先进水平同步或领先。主持研发的 5 个科研项目荣获国家科学技术进步二等奖，参与 1 个项目荣获国家技术发明二等奖。国务院特殊津贴专家获得者。入选山东省优秀创新团队，记集体一等功；获颁何梁何利基金科学与技术奖“产业创新奖”；山东省科技术最高奖获得者；“全国优秀科技工作者”奖获得者；山东省有突出贡献中青年专家；入选国家百千万人才工程，获“有突出贡献中青年专家”称号；入选泰山产业领军人才战略性新兴产业创新类人才名单；“第二批山东省智库高端人才入库专家名单”；获“健康中国 2015 年度医药行业创新领袖”等称号。