吴青峰团队揭示下丘脑神经元多样性的起源

　　对大脑发育的机制理解需要对神经祖细胞类型，其谱系规范以及有丝分裂后神经元的发育成熟进行系统的调查。基于单细胞转录组学分析的累积证据揭示了皮质神经祖细胞的转录异质性，它们的时间模式以及发育中的哺乳动物新皮层中兴奋性神经元和抑制性中间神经元的分化轨迹。然而，下丘脑的发育等级代表着保守但极其多样和复杂的大脑结构，至今仍知之甚少。

　　下丘脑通过调节内分泌，自主和行为功能来维持动物的体内稳态，这些功能包括饥饿，睡眠，口渴，昼夜节律，体温，情绪调节，性欲和荷尔蒙释放。下丘脑的功能复杂性依赖于大脑发育过程中产生的极端神经元多样性。下丘脑神经元包括大细胞内分泌神经元（OXT [{[催产素]，AVP [精氨酸升压素]等），小细胞分泌神经元（TRH [促甲状腺素释放激素]，CRH [促肾上腺皮质激素释放激素]等），大型肽能投射神经元（HCRT [hypocretin]，MCH [黑色素浓缩激素]等），细小细胞肽能神经元（POMC [proopiomelanocortin]，AgRP [agouti相关蛋白]等），以及其他抑制性或兴奋性局部环路神经元。

　　长期以来，各种神经肽一直是定义神经元亚型和了解下丘脑功能的基础。与大量揭示不同下丘脑神经元的环路和功能的研究相反，对于如何从发育过程中作为胚胎神经干细胞（NSC）的普通放射状神经胶质细胞（RGC）出现神经元亚型特异性异质性知之甚少。对于在哺乳动物脑中产生神经元多样性的起源和过程，已经提出了两种模型。

　　一种模型提出，皮质RGC依次产生命运决定的中间祖细胞（IPC），这些细胞分化为深层和上层兴奋性神经元。最近的单细胞分析进一步支持了这样的理论，即皮质抑制性中间神经元的多样性已经在祖细胞水平上或在有丝分裂后不久被预先确定。值得注意的是，在新皮层中，兴奋性谷氨酸能和抑制性GABA能神经元的起源以及它们的直接祖细胞在空间上是分离的并且是多样的。第二种模型假设视网膜祖细胞在分化过程中随机采用多种细胞命运。考虑到分子多样性神经元的混杂及其在维持稳态控制中的关键作用，研究下丘脑神经元的发育多样性和轨迹至关重要。

　　在这里，该研究对Rax谱系产生的下丘脑细胞进行了排序，以进行单细胞RNA测序，并在神经谱系层次结构中描绘了RGC，IPC，新生神经元和肽能神经元的发育轨迹。与皮层中预定的命运模型和视网膜中的随机模型相反，转录组学分析与谱系追踪数据相结合，支持了级联多样化模型，其中RGC，IPC和新生神经元促使下丘脑神经元命运多样化。该研究还确定了产后单核细胞和指定神经元亚型的调节子的胚胎起源，这进一步为了解下丘脑可塑性和获得对下丘脑疾病（如厌食症，嗜睡症和失眠症）的宝贵见解提供了发展前景。