哈佛医学院：肠道菌群能够塑造宿主生理学

　　最近，关于“细菌如何影响宿主生物学”的研究表明，肠道微生物可引起抑郁症状，并且相关的微生物种群也可能参与多发性硬化症的发生和发展。

　　在1660年代，名叫Anton van Leeuwenhoek的荷兰纺织品商人开始磨制放大镜片，以便能更好地观察织物的编织。在好奇心的驱使下，他用他的一个镜头，观察池塘的水，成为历史上第一个看到细菌的人。

　　了解包含于微小生物的世界，似乎掀起了一阵狂热的研究浪潮，但科学家们却慢慢认识到了这一发现的重要性。Van Leeuwenhoek的观察详图遭到了怀疑，许多人认为这一发现是无关紧要的。随着时间的推移，科学家们意识到，细菌可引起疾病，人们可以预防感染，食物可以进行加工以避免疾病，一些生物甚至可分解食物从而对人类有益。

　　直到最近，我们才开始完全了解细菌对宿主的影响。研究人员现在已经将“无害的”肠道微生物与肥胖、营养不良、心脏病和免疫功能联系在一起。更令人惊讶的，也许这些微生物还影响着我们的中枢神经系统；新的研究表明，不同的微生物与不同的行为有关，它们引起的变化可以促进多发性硬化症（MS）。

　　意外发现

　　在西奈山伊坎医学院，Patrizia Casaccia研究MS中的髓鞘修复和神经元损伤。她和她的团队越来越好奇，抗生素是如何影响MS小鼠模型的？所以他们设置了一些实验，并开始通过灌胃用抗生素来治疗小鼠。她回忆说：“我们在对一个特定小鼠品系进行灌胃的时候，注意到了一些行为差异。有些小鼠开始避免社交场合，并表现抑郁的行为特征。这是一个偶然的发现。”

　　当研究小组继续观察时，他们发现，抗生素不会引起抑郁样表型。事实上，非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠仅在生理盐水灌胃后就会表现出社会退缩和抑郁症状。当Casaccia的团队用抗生素鸡尾酒（已被证明可破坏肠道微生物）对小鼠进行灌胃时，转折点出现了，这阻止了观察到的行为变化，并表明这些肠道微生物对于灌胃后出现的抑郁行为是至关重要的。

　　为了更详细的了解他们的观察结果，Casaccia的团队利用16S rRNA测序，来鉴定NOD小鼠在生理盐水灌胃之前和之后的微生物群，他们发现，来自毛螺旋菌科和瘤胃菌科的微生物增多。然后，它们将来自抑郁样行为小鼠的微生物群，转移到无菌小鼠体内，发现当这些微生物群丰富时，受体小鼠也会发展为社交回避。Casaccia说：“特定的微生物群落有转移抑郁样症状的能力。”

　　确定微生物究竟如何诱导小鼠的抑郁样行为，将需要更多的工作，但Casaccia的团队已经发现了有趣的代谢物和大脑基因表达变化，伴随着过量的毛螺旋菌和瘤胃菌。Casaccia解释说：“微生物‘社会’能够产生可以通过血液到达大脑的代谢产物，在那里它们往往有利于抑郁样症状的表达，并影响少突胶质细胞的祖细胞分化成髓鞘形成细胞的能力。”

　　其中的一种产物——甲酚，在有抑郁样表型的小鼠中水平很高。在培养的少突胶质细胞中，该研究小组发现，甲酚可防止髓鞘基因表达和祖细胞分化为髓鞘形成细胞，从而表明中枢神经系统的转录变化、肠道微生物和神经退行性疾病MS（其特征是较差的髓鞘化）之间存在一种关联。

　　来自哈佛医学院的Laura Cox没有参与Casaccia这项研究，但是他指出：“这对于研究脑-肠相互作用，是非常重要的。肠道菌群能够分泌神经活性物质、触发免疫反应、调节治疗药物的疗效，或在较远部位塑造宿主生理学。这些微生物-脑-肠相互作用，可能在启动或促进许多精神或神经退行性疾病的病理中发挥作用。”最近Cox和Howard Weiner实验室的同事发现了微生物和髓鞘之间的另一个环节。

　　微生物与多发性硬化症

　　Casaccia的研究遵循一个偶然发现的踪迹，将微生物组与髓鞘和MS联系在一起，而Cox和她的同事们开始寻找的正是这种联系。推理MS是一种免疫介导性疾病，并且肠道菌群影响着免疫系统，Cox的团队利用16S rRNA基因测序，来研究未经治疗的MS患者和免疫调节治疗的MS患者的肠道微生物之间的差异，并将其与健康对照组进行比较。

　　Cox说：“在微生物研究中发现一个积极影响是很容易的，但更难的是重复地找到它。”她的团队使用罗氏454和Illumina MiSeq平台提供互补信息，并专注于两种方法一致的数据。

　　结果表明，在未经治疗的MS患者中，Butyricimonas的数量减少，Akkermansia以及短杆菌的水平升高。这些生物对健康有着有趣的影响，可能暗示它们能够促进MS的免疫或神经症状。例如，Butyricimonas产生丁酸，这种物质可舒缓炎症，并帮助维持健康的肠道；Akkermansia可能侵入肠粘液层，它可以根据一个人的健康状况帮助或伤害宿主。最后，Methanobrevibacter可产生甲烷，并在炎症中发挥作用。

　　Cox说：“虽然这是迄今为止最大的研究，但是我们认为，重要的是要在一个更高的水平上来表征微生物的变化，以能够验证我们的初步目标。我们计划随着时间的推移，收集1000多例MS患者的样本，以及其他的临床数据，以便于更好的了解疾病。”另外，Casaccia和她的团队已经积累了数据，和Cox的结果一致，同时在过去3年里与大财团合作，研究MS患者的肠道菌群。他们也正在努力提高他们的人口规模。

　　双方计划研究微生物的功能，Cox计划检测整个宏基因组，而Casaccia将集中在代谢组学。Casaccia说：“我们的下一步是为了更好地了解微生物群落产生的代谢物的作用，以评估其作为抑郁症潜在治疗目标的可能性。流行病学研究支持，这两种疾病（MS和抑郁症）之间有非常强烈的共同发病率。”她和她的团队最近发现，增强髓鞘可逆转抑郁的行为。

　　Cox的研究团队也关注追踪MS患者中甲烷短杆菌产生的甲烷，这可以通过气相色谱法检测，以确定呼吸测试是否可以作为MS相关生物标志物的一种无创测量。在另一组MS患者和对照组的初步研究显示，MS患者呼吸的甲烷升高。Cox说：“但仍需要做更多的工作来确定这一发现如何特定于MS。不过，这个程序可能是表征失调和菌群作用程度的一种有价值的工具。”

　　在去年的7月份，来自加拿大麦克马斯特大学Farncombe家庭消化健康研究所的科学家们发现，肠道细菌可能在焦虑和抑郁症的诱发过程中，起着重要的作用。这项研究发表在《Nature Communications》，首次探讨了肠道菌群对于早期生活压力而引发的行为改变所起的作用。相关阅读：肠道细菌和抑郁症有何关联？。

　　今年6月份，日本国立神经医疗研究中心对43名重度抑郁症患者和57名健康者肠内细菌对比后发现,抑郁症患者人群有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌的数量明显少于健康人群。