哈尔滨医科大学Hepatology癌症研究新成果

　　来自哈尔滨医科大学附属第一医院以及哈佛大学医学院的研究人员，在新研究中揭示了肝癌索拉非尼(sorafenib)耐药机制，并找到了一种能够克服耐药且与索拉非尼协同发挥作用的新分子。这一发现对于改善肝癌治疗及预后具有重要意义。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志 Hepatology(最新影响因子11.665)接受并在线发布。

　　哈尔滨医科大学附属第一医院的刘连新(xin Liu)教授和姜洪池(Hongchi Jiang)教授为这篇论文的共同通讯作者。

　　原发性肝癌(HCC)是世界常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。目前临床肝癌诊疗中还存在早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性、源头创新药物和治疗手段少等问题。在肝癌的综合治疗中，化疗是其中的重要方法之一，而肿瘤多药耐药是严重影响化疗效果及患者生存的主要原因之一。

　　索拉非尼是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药，它是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。尽管临床治疗索拉菲尼显示出抗血管生成和抗增殖等效应，为延长晚期肝癌患者生存时间带来了新希望，但肿瘤的反应率还是相当的低。了解索拉非尼的潜在耐药机制对于改善治疗预后具有重要的意义。

　　在这项研究中，研究人员证实，持续的索拉非尼治疗产生的抗血管生成效应会引起缺氧，作为一种细胞保护适应性反应诱导出了索拉非尼耐药，因此限制了索拉非尼的效力。研究人员发现，相比于治疗前或是对索拉非尼敏感的肝癌，临床上的耐药肝癌表现瘤内缺氧加剧。缺氧可以保护肝癌对抗索拉非尼，这一过程需要 HIF-1α的参与。在缺氧条件下，肝癌细胞P-gp表达增高，糖酵解代谢增强，NF-κB活性增高。研究人员证实利用一种结构上与姜黄素(curcumin)相似的分子EF24则可以协同促进索拉非尼的抗瘤效应，克服索拉非尼耐药。EF24是通过将HIF-1α封存在细胞质中，上调VHL 促进其降解来达到这一效应的。在体内外实验中，研究人员证实EF24结合索拉非尼显示出协同抑制转移作用。此外，他们在皮下和常位肝肿瘤中也观察到了协同肿瘤生长抑制效应。

　　新研究证实持续的索拉非尼治疗会造成缺氧，它通过激活HIF-1α和NF-κB导致肝癌对索拉非尼产生了耐药。EF24可通过VHL依赖的HIF-1α降解和NF-κB失活克服索拉非尼耐药。将EF24与索拉非尼相结合代表了一种有潜力的肝癌治疗策略。