哈工大团队为治疗脱发症药物设计提供新思路

近日，哈尔滨工业大学生命科学中心何元政课题组在溶血磷脂酸受体6（LPAR6）的配体识别和激活的分子机制方面取得新进展，揭示了非内皮分化基因（EDG）家族受体中的溶血磷脂酸受体LPAR6独特的溶血磷脂酸（LPA）结合模式。1月24日，研究成果以《溶血磷脂酸受体LPAR6的配体识别和激活的分子机制》（Molecular mechanism ofligand recognition and activation of lysophosphatidic acid receptor LPAR6）为题发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。该研究为靶向LPAR6治疗脱发症的药物设计提供重要结构基础。

LPAR6作为非EDG家族的LPA受体，与多种脱发疾病密切相关，并在调节肿瘤T细胞的趋化排斥方面发挥关键作用，因此LPAR6是毛发疾病和癌症的潜在药物靶点。然而，关于人源LPAR6结合配体以及下游G蛋白的三维结构信息仍然缺乏，其配体激活机制、下游信号偶联机制也未见相关报道。

鉴于LPAR6在治疗脱发和其他疾病方面的巨大潜力，何元政课题组运用冷冻电镜技术解析了LPA结合的人源LPAR6与下游Gα13以及Gαq蛋白复合物的单颗粒冷冻电镜结构。这些结构揭示了明显不同于EDG家族LPA受体LPAR1的独特配体结合和识别模式。具体来说，LPA运用其带电的一端与LPAR6的跨膜螺旋5-6和细胞外环2的关键极性残基形成广泛的极性相互作用网络（如图）。团队通过结构比较和同源性分析表明，EDG和非EDG家族LPA受体分别采取截然不同的LPA结合模式，团队还通过功能诱变分析验证了这些结构上的观察结果。此外，该研究进一步揭示了LPAR6的激活机制和下游G蛋白偶联原理。这些发现不仅为开发精准靶向LPAR6的新型小分子药物提供重要结构依据，也为探索其他GPCR的功能和机制提供新思路和方法。

LPAR6的配体识别模式

何元政研究员为论文通讯作者，何元政课题组博士研究生段亚宁为论文第一作者，何元政课题组博士后徐珍媚和本科生郝博宇参与相关研究工作。

该研究获国家自然科学基金、空间环境与物质作用前沿科学中心、哈工大生命科学中心启动基金等资助。

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415426122