噬菌体:开启生物宇宙暗物质研究大门

　　20世纪初，大多数研究者认为DNA是一种“愚蠢的分子”，因为太简单而对于生命传输没有任何价值。相反地，科学家们更加拥护蛋白质，它们拥有很强的可变性和复杂性，是遗传的关键组成部分。然后到了20世纪50年代初，遗传学家Alfred Hershey 和 Martha Chase在对噬菌体的研究中，证实DNA是细胞的信息单元。现在著名的Hershey-Chase实验跟踪噬菌体DNA进入细胞的转移过程，以及DNA 转移后衣壳蛋白的变化。实验表明，病毒DNA对于噬菌体的复制是必需的，这意味着DNA分子对于生物体繁殖具有重要意义。

　　1953年，James Watson、Francis Crick和Rosalind Franklin通过描述DNA的双螺旋结构巩固了Hershey和Chase的结论。又过了一段时间，通过对噬菌体的额外工作明确证实DNA就是生物语言。

　　病毒不仅仅是通过一团简单的DNA或RNA来进行遗传信息的传输，研究人员发现越来越多的证据表明病毒可以在多样性的生态系统中自由地分享它们的基因。这使得病毒具有强大的遗传变异性，足以挑战任何生物的生命。然而病毒本身是很难理解的。

　　自从人类发现病毒存在的130多年以来，噬菌体一直都在科学界和公众意识处于不被重视的地位。圣迭戈州立大学的 Forest Rohwer和科学作家Merry Youle认为，噬菌体是生物宇宙里的暗物质，噬菌体似乎总能打破生物体自身构成的生命规则。

　　尽管如此，有一点是明确的，那就是噬菌体对于人类和环境是非常重要的，世界各地的许多实验室都在试图找到能够影响地球生态系统的噬菌体与宿主细胞互作的方式。噬菌体存在于我们的星球的每一个生物群落中，从珊瑚礁到许多动物，它成了地球上最普遍的“有机体”。在我们的生活中，每天的呼吸、吃饭、喝水、洗澡过程中，都会遇到十几亿的噬菌体。噬菌体有力的影响着土壤、植被和海洋中的遗传变化，调节养分的循环、演变，甚至还能影响全球范围的气候变化。

　　噬菌体将自己完全的融入到了健康的生态系统中，可是却一直被我们忽略。即使是它的存在能够解释一些种间关系，例如蚜虫和它的共生菌，被证实是一种三方混合体系：噬菌体为它的宿主细菌提供重要的基因，与此同时，也有益于蚜虫这个宏观宿主。对于豌豆蚜虫，病毒基因能够编码一种通过其共生菌表达的毒素，可以保护蚜虫不被寄生蜂侵袭。

　　对上述类型的种间关系，科学家虽然进行了研究，但是我们仍然不知道到底有多少种类存在。世界范围内有超过1031种病毒，因此噬菌体很可能是所有生态关系的重要组成部分。瑞士雀巢研究中心的Harald Brüssow在一篇微生物论文中恰当地指出 “高等生物的分子生物学并不是站在巨人的肩膀上，而是站在矮小的噬菌体上。”

　　Dana Willner是澳大利亚布里斯班昆士兰大学的研究员，形容噬菌体具有一种“神话精神”——为了生存，不断地在宿主间转移，并在这个过程中转化宿主细菌。没有死，并不代表就符合严格生物意义上的“活着”，病毒转移的方式，我们才刚刚开始了解。 

　　捍卫身体的病毒

　　多年以来，对于病毒的研究一直局限于其在疾病中扮演的角色和功能，因此，它们的名称也由此产生，如丙型肝炎病毒和烟草花叶病毒。确实，病毒使人生病，研究者普遍旨在研究如何防止病毒病。直到大约100年前，微生物学家Félix d’Herelle分离出了噬菌体，并用它们来治疗细菌性痢疾，我们才知道，病毒有时也能有益于我们。他们通过感染致病细菌，干预细胞基质，产生大量的噬菌体，这些病毒宿主释放的噬菌体可以波及整个菌落，最终摧毁所有的易感致病性细胞。因为噬菌体通常智能感染特定的细菌菌株，因此不同类型的噬菌体才能有效摧毁所有“问题细菌”。而获得不同类型噬菌体最好的方式就是直接从它们侵染过的细菌中将它们分离。

　　D'Herelle's的具体方法是，从自行康复的痢疾患者粪便中分离相应的细菌并进行培养，再通过过滤去除细胞。然后，他将新的痢疾细菌暴露在滤液中，细菌细胞开始死亡。D'Herelle正确地推测出，噬菌体通过了过滤并且不断繁殖，杀死新的细菌细胞。随后他使用这种方法成功的治愈了痢疾患者。迄今为止，俄罗斯和欧洲的部分地区，仍然在使用类似的方法开发针对常见的人类病原体的噬菌体疗法，而美国则采用这种方法控制食物的细菌污染。

　　但是D'Herelle也开始怀疑，很多噬菌体可能不都是会杀死它们的宿主的。相反，它们还会整合到宿主基因组中，为宿主的复制提供关键的DNA，还有可能赋予宿主新的基因和新的属性。例如，蚜虫的共生细菌的噬菌体可以防止寄生蜂的同时，并没有杀死它的宿主细胞。相反，它改变了细胞，还改变了蚜虫在捕食者和猎物之间的平衡，保护蚜虫的生态系统。

　　尽管如此，这种病毒诱导的转化也会导致不确定的结果，就像转盘游戏。总会有一种可能性，那就是噬菌体可以给予细菌更高的致病性或耐药性。此外，研究表明，由于噬菌体对环境不可预见的影响方式，使用抗生素，甚至有时食用一些看似无害的酱油都可能会引起噬菌体细菌相互作用的改变。也许100年后，科学家仍既不能确切地描述噬菌体与细菌的相互作用机制，也不能预测它们在野生环境中的相互作用结果——很显然，噬菌体疗法的风险很高。

　　事实上，这样的风险早已是美国开发噬菌体疗法人用药的一个主要障碍。而非处方噬菌体鸡尾酒，在法国、波兰和俄罗斯以药丸、液体、局部用药以及注射的形式销售，用于治疗皮肤感染到肠道烦恼。目前美国食品和药物管理局(FDA)不批准运用任何噬菌体疗法治疗人类疾病，部分是因为噬菌体 - 宿主相互作用的不确定性。

　　随着医疗实践的发展，通过粪便移植可以改善我们的肠道微生物群。但是，这种不确定性变得显而易见，因为毫无疑问，这些疗法将把噬菌体和其共生细菌一同抑制。当前噬菌体鸡尾酒市场上另一个值得关注的是，大多数公司出售这种噬菌体混合物时，不提供任何信息。一项俄罗斯噬菌体鸡尾酒疗法的调查分析发现，它有较高的遗传变异程度。虽然噬菌体鸡尾酒不具备任何已知的致病基因，并在一些小型的人体试验中似乎是无害的，但研究人员依然告诫说，我们对于噬菌体的基因组知之甚少，很有可能一些隐藏的致病基因尚未确定。

　　目前，已有一些医疗产品被开发出来，例如可生物降解的膜，能与噬菌体渗透并可以放置在需要清除和防止细菌感染的伤口。此外，研究人员已经能用噬菌体治疗小鼠肺部细菌感染。然而，在其他行业中，噬菌体可是一枝独秀。随着抗生素的日渐衰竭，在过去的几十年里，研究人员正在转向利用噬菌体裂解细菌控制食品业、商业性农业、和兽医学。在农业方面，利用噬菌体疗法配合其它方法使用，对于治疗某些植物致病细菌感染非常有效，治疗范围涵盖许多植物物种，无论水果还是蔬菜，甚至还有烟草。此外，奶制品生产和鱼类养殖、兽药开发等的噬菌体应用方案正在提出或开发中。废水处理过程中可以有效地利用噬菌体清除细菌的生物膜。

　　鸡和蛋的问题

　　研究人员认为，安全可控的使用噬菌体病毒需要了解它们与宿主细胞如何互作，但是面对噬菌体固有的基因交换，想要获取这些详细信息非常不易。病毒和细菌都在进化过程中不断完善着自己的“装备”，修改自己的基因以增强感染能力或逃避被感染——有些东西我们很难控制。“尽管经过几十年的研究，噬菌体研究依然是一个新兴的领域，” Rohwer表示，“我们仍然无法完全了解自然环境中的噬菌体-宿主系统是如何建立的以及它们与环境之间的相互作用。”

　　尽管自身缺乏动力，但是噬菌体依然能够自由移动，它们的病毒谱系涵盖范围极大，从土壤到植物或从海洋到淡水。新的环境为它们带来了此前缺乏的新基因。令人惊讶的是，尽管往返于各种生态系统，病毒本身的基因却保持得相当稳定，这使得它们变成了基因传输甚至整个生态系统传输的完美载体。

　　病毒穿梭于细菌基因周围，但反过来说，细菌又可以接受噬菌体带来的基因。事实上，我们可以想象噬菌体更多的是作为生态系统中的“物流工人”在发挥作用。再结合它们极度庞大的数目，噬菌体创造了无数的遗传变异引发自然选择。在某些情况下，允许噬菌体感染实际上比发展自身抗性更有利于宿主细菌本身，许多细菌自由 “借助”病毒基因，可以更好地保证自己的生存。病毒还可以携带基因，促进细胞与细胞间的相互作用。此外，尽管他们的衣壳大小有限，噬菌体经常携带额外看似风马牛不相及的“伙伴”，这种额外的基因可以编码防御蛋白，模拟细菌的防御机制。一个噬菌体甚至可以包含另一个噬菌体的整个基因组。

　　我们已经越来越清楚，噬菌体基因在自身与宿主之间来回转移，这模糊了病毒和细菌之间的基因界限。经过数亿年彼此基因的自由共享、窃取和修饰，细菌和噬菌体往往拥有着彼此相似的功能区域。Willner说：“我们已经看到病毒如何在与我们玩游戏，它们赢在数量和多样性。它们随身携带重要基因，并不断重新编排这些基因，甚至把这些基因作为自身基因组的一部分，最终变得错综复杂，而有利于发挥自己的优势。”

　　生物宇宙暗物质

　　噬菌体应该是简单的：它们只有一些遗传物质和一些蛋白质，结构上形成一个中空的“脑袋”和一个“尾巴”。它们依靠自己的细菌宿主进行代谢和繁衍，再扩散到新的宿主中。但它们又是不简单的，尽管宿主各不相同，但是噬菌体一点也不挑剔。无论否有利于它们的生命，它们会把任何遗传物质都装到自己的小脑袋里，从而改变它们下一个宿主的属性并发生互作。

　　噬菌体研究使我们回到生物学研究的最初，重新学习和反思几百年的固有观念。即使在这个世纪，我们仍然认为遗传和繁殖是DNA到RNA再到蛋白质的单向流动，并将其视为生物界的金科玉律。然而噬菌体却无视这些规则。

　　用神话语言描述噬菌体再合适不过，它们都是弗兰肯斯坦博士的异想天开的创作。在寻找宿主时，它们拥有强大的精神。想要走进噬菌体的未知世界有时看似荒谬，它违背了我们当前的生物现实。噬菌体的确是竞争激烈的“暗物质”，是我们尚未了解的生物新大陆 。