回顾2018，展望2019——美国生物制药行业

　　2018年上半年，生物制药行业火热的表现让所有人都幻想着新的“黄金时代”即将来临，谁都不曾怀疑未来生物医药光明的前景。然而，当我们站在年末回顾的时候，才发现改变其实已在夏末悄然来临，资本市场更是提前感受到了行业的冷暖。图1，NBI（The Nasdaq biotechnology index）指数显示，生物制药行业的波动比整个宏观市场更为激烈，不到三个月的时间里增长率就由巅峰时期超35%暴跌至不足15%，足见行业动荡之惨烈。

　　对近几年已上市生物医药公司IPO过程进一步追踪会发现，从今年的第一季度开始，华尔街的资本就越来越谨慎。私人资本在公司即将上市前（pre-IPO）突击买入的价格较之最后的发行价，其涨幅中位值在2018年的第二季度已经跌至2017年年初的水平，而公司实际的发行价较之IPO时定价也在第二季度跌至2015年年初水平。

　　在此背景下，今年新进入资本市场的生物医药IPO新贵表现平平，中位值与前几年上市的公司几无差别，均是低于发行价，整体表现甚至比2017年还差。但是，还好这只是第一年，至少我们还可以期待在未来的三五年之内，这些新贵们厚积薄发，有更出色的表现，从而证明我们现在的担心只不过是虚惊一场。

　　无论是私人公司还是上市公司，被巨头控股收购一直都是最好的归宿之一，也是这类公司投资者们最乐于见到的。只不过图4显示，从2016年开始，行业巨头们对私有新兴生物医药公司的热情就开始逐渐降温，今年的收购数更是创造了历史新低；其对上市公司的态度近四年也只是不温不火，与2017年整体水平基本相当。图5则说明了私人资本的恐慌并非杞人忧天，今年私人公司被收购的数量和总值占全部M&A比重均创造的近四年的新低，数量占比更是不足前三年最低值的一半。

　　监管、创新和政策

　　这是最坏的时代，也是最好的时代。即便资本市场的动荡加剧，仍有众多的业内人员对明年满怀期待，因为FDA支持新药加速审批上市的立场似乎是越来越坚定。除去2016年，近四年FDA批准上市新药的数量远超近10年的平均水平，今年获批的新的生物药和化药数量则极有可能双双创下新高，EP预测总数达到破纪录的64个。此外，自2012年突破性疗法设计概念被创造以来，FDA对新药的审批也更加宽容，基于替代终点通过加速评审获批上市的新药不断增加，不过2018年的官方数据还未公布（FDA最新发文显示截止11月30日为55个）。

　　但是，对万众瞩目的“免疫检查点”抑制剂类生物药物而言，FDA态度的转变似乎已经开始。在过去的数月里，已经由数个anti-PD-(L)1 药物没能通过评审，EMA则要求Bristol-Myers Squibb 和 Astrazeneca 提供更多的证据证明其Opdivo和Imfinzi治疗肺癌的效果。针对FDA评审过于宽松的批评的声音逐渐增大，这样固然能帮助企业加快产品商业化，但也增加了患者用药的风险，鉴于药品不部分良反应发生对于长期用药和大样本人群的要求，一个相对宽松的审批时代造就的繁荣也许正在伤害着整个行业。

　　也许，FDA立场的转变比我们预计要快很多。

　　创新与研发永远是这个行业最动人的故事，上演了无数的山穷水尽和绝处逢生。2019年也不会例外，免疫肿瘤方面有Lilly新获得的pegilodecakin联合Keytruda作为一、二线疗法治疗非小细胞肺癌试验中期数据；Merck & Co的Cavatak也有几项针对多种肿瘤类型的II期试验，结果将很快公布；血液相关肿瘤方面Immunogen, ADC Therapeutics 和 Regeneron也将公布抗体药物联合治疗白血病和淋巴瘤的进展；CAR-T当然也不会缺席，Fate Therapeutics 和Atara等公司的同种异源方法将备受关注，后者更是将在上半年公布其现有T细胞免疫疗法Tab-cel®的第一个三期临床研究核心数据；Celgene花在Juno CAR-T疗法身上的90亿美金是否值得，也将得到检验，其首要CAR-T项目Transcend-NHL 研究计划2019提交试验数据，为2020年中期的批准做准备；小分子药物方面，Loxo Oncology 和Bayer的larotrectinib获批引起了行业骚动，更多的公司会视其市场表现择机而入。

　　从细胞疗法到免疫肿瘤，再到小分子研究，可以确定的是：2019年生物医药最热门的领域依然是肿瘤。

　　上述的看点都还是是临床研究阶段的结果，下面图9则是已提交FDA，等待最终审查的产品，毕竟被FDA认可的创新才是真正的创新。而且，它们最后的评审结果也在一定程度上代表了2019年FDA的态度。

　　政治是未来一年绕不开的话题。中期选举中民主党重新夺回众议院，意味着政府部门将更加分裂。尽管民主党现在有更多的权力推动抑制药价的相关立法，甚至可以让政府同医药公司直接协商降低药价，但是当前两党对立的情况下，相关提议能被提交给特朗普总统的可能性微乎其微。即使通过妥协双方能够达成合作，民主党又是否真的愿意在2020年连任大选到来之际，把如此重大的胜利拱手送给特朗普？两党之间是否能就降低药价达成共识？以及达成何种程度的共识？这些都是无法确定的。

　　2019的展望

　　经济周期在繁荣、衰退、萧条和复苏阶段反复，生物制药行业也经历了数度的兴衰起落，生命科学技术却从未停止进步，未来也是如此。每一次技术的突破都能引领行业走向繁荣，但等待的过程却是漫长的而又随机的，也许是一年，也许是十年，也许更久。

　　2018年也终会被记住，也许是因为它见证了这个行业辉煌的结束，也许是因为它开启了未来数年的动荡时期，也许是因为它是一个新的黄金时代散发的第一缕光。不管怎样，我们每一个从业者都是这一切的参与者、经历者和见证者。

　　最后，附上2019年生物医药公司和产品的基本预测。看起来Humira依然会是卖得最热的产品，而辉瑞也将再次坐稳行业第一，更普遍的情况是几家欢喜几家愁。