国产抗疟新药复方蒿甲醚走向国际化产业化

成为我国自主创新、具有国际ZL覆盖数目最多的药物
 
近日，由昆明制药集团股份有限公司、军事医学科学院微生物流行病研究所、中信投资控股有限公司、浙江医药股份有限公司新昌制药厂共同完成的复方蒿甲醚的研发、国际化及产业化项目获得成功。通过临床前和临床研究，该项目将中国原创发明的两个新药蒿甲醚、本笏醇合理组方，研制出复方蒿甲醚片，以其复方组方新颖、科学、安全，成为全球第一个以青蒿素药物为基础的复方抗疟药，已获得49个国家和地区发明ZL，在79个国家获得药品注册，成为我国自主创新、具有国际ZL覆盖数目最多的药物。
 
疟疾是在所有虫媒传染病中发病率和死亡率最高的疾病之一。虽然20世纪50年代～60年代WHO发起的消除疟疾行动取得很大成就，贫穷的东南亚和非洲地区疟疾依然严重；80年代全球仍有30亿人生活在疟疾流行区，每年约5亿人发病、300万人死亡。
 
抗药性是疟疾防治面临的严峻问题，抗药性恶性疟原虫遍布于大部分疟疾流行区，自上世纪60年代初哥伦比亚和泰国首先报告抗氯喹恶性疟以来，抗药性疟疾迅速蔓延，抗性趋势正由单一抗性向多药交叉抗性发展，特别是对氯喹、奎宁、乙胺嘧啶等产生耐药性，而且耐氯喹的虫株常对乙胺嘧啶和磺胺多辛等有交叉耐药性。因此，亟须寻找新型抗疟药。
 
我国上世纪70年代～80年代相继研制出创新药青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、本芴醇和萘酚喹，因历史原因没有适用全球的知识产权，虽然临床上两药单用都能有效地治疗抗性疟疾，但蒿甲醚杀虫不彻底、易复发，本芴醇疗效慢、疗程长，而且军科院5次实验都表明两药单用都能产生抗性。为保护我国研制的新抗疟药、延缓其抗性的产生，1982年7月，原中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会将军科院五所的“合并用药延缓青蒿素抗药性的探索研究”课题列入1982年青蒿素及其衍生物开发研究计划，于1983年开始依据WHO组织提供的规范研究标准进行延缓青蒿素类药物抗性的初步研究。
 
在动物实验模型研究发现青蒿素类药物与化学抗疟药配伍具有增效、互补、可延缓产生抗性的基础上，1987年，军科院五所和已具备蒿甲醚、本芴醇生产权的昆药集团签署合作协议联合开发复方蒿甲醚，以克服和延缓青蒿素类药物和新型化学抗疟药的抗性为目的，获得自主知识产权和应用全球疟疾流行地区的药物为目标，开展了历时20年的复方蒿甲醚的研究。
 
经过临床前的药学、药效、药理的规范研究及临床验证，1992年，复方蒿甲醚片获得卫生部批准军科院五所新药证书、批准昆药集团生产批件。其间申请了该产品的发明ZL。
 
国际同行专家评议认为，该复方组方新颖、科学、安全，是全球第一个以青蒿素类药物为基础的复方抗疟药（ACT）。军科院五所通过工艺改进，不仅持续保证产品质量符合国际标准，而且生产成本显著降低，实现规模化效益，增强了国际竞争力。蒿甲醚总收率从28%左右提高到65%以上，本芴醇的总收率从9%左右提高到31%以上，昆明制药蒿甲醚扩产到年产65吨，是世界最大的蒿甲醚生产厂；新昌制药本芴醇扩产到年产200吨，是世界最大的本芴醇生产厂家，在达到最高质量标准的前提下实现生产成本最低化。两企业均获国家GMP认证和国际澳大利亚TGA认证。创新点属制药化学工程技术。
 
为拓展中国原创发明新药复方蒿甲醚片的国际市场，在科技部领导下，国内组成了由中信公司牵头的科工贸联合体，利用国际医药跨国公司瑞士诺华的资金和经验，以国际ZL转让和授权实施生产、销售的方式开展科技合作。经历国际ZL申报、按国际标准新药验证和补充研究、国际药物注册和开拓国际市场，复方蒿甲醚现已成为世界领先水平的国际公认著名抗疟药物，其新颖、科学、安全、实用，广泛适用于全球疟疾抗药性发生的地区。列入WHO基本药物核心目录，是唯一通过WHO/UNICEF质量审计的ACT药物，也是至今唯一通过WHO和联合国儿童基金会质量审核的ACT药物。在2006年WHO最新疟疾冶疗指导文件中被推荐为首选用药。复方蒿甲醚片通过WHO向贫穷国家供应的数量，占整个全球抗疟药援助的80%，是中国发明的药品成功走向国际主流市场的一个成功经验和典范。
 
目前，该药已被国际公认为治疗抗药性恶性疟的首选药，成为国际抗疟计划和援助项目的首选药品，被联合国儿童基金会指定为赈灾和难民救助中唯一的抗疟药。亚、非、美洲的22个国家政府将其列入国家疟疾治疗指南，作为一线用药在28个国家上市销售。2006供应量6200万人份，雄踞WHO抗疟药采购的80%份额，2007年供应量预计可达1.2亿人份。