在活细胞的基因电路中增加高精度的模拟变数字信号处理

　　波士顿大学（BU）的Ahmad "Mo" Khalil、莱斯大学的Caleb Bashor和麻省理工学院、哈佛大学、Broad研究所和布兰迪斯大学的同事们利用一种称为协同装配（cooperative assembly）的生化过程，设计出既能解码频率相关信号又能进行动态信号过滤的基因电路。

　　“你可以把协同性看作是一种信号处理功能，它可以给你一个模拟-数字转换器，这是一种可以把基本上线性的东西转换成开关式的装置，”这项研究的共同发起人、莱斯大学布朗工程学院生物工程助理教授Bashor说。

　　合成工程协同装配装配使研究人员能够以细胞天然的优雅方式地执行复杂任务的组合信号处理，如胚胎发育和分化。

　　“这项工作是关于合成生物学的巡演，解决了细胞如何在DNA水平上处理信息的一个主要问题，”伦敦帝国理工学院生物工程系合成基因组工程的读者Tom Ellis说。“众所周知，大自然只使用很少的材料就完善了非常强大的信息处理，但由于人类细胞的复杂性，对其工作原理的精确反卷积实际上是不可能的。通过重现人类细胞在DNA水平上处理信息的方式，但在一个简单的部分合成酵母细胞模型中，他们能够重现第一原理的复杂信号。这是一个很好的例子，说明如何像工程师一样思考，可以开启一种回答主要生物学问题的新方法。”

　　在自然界中，细胞通常必须根据灰色信息做出黑白决策。例如，假设一个细胞有一个基因，允许细胞在高酸性环境中生存，但激活这个基因并获得保护需要大量的能量。经过数十亿年的自然选择，过早或过晚激活基因的细胞会被那些在最佳时间做出决定以确保生存并消耗最少能量的细胞所击败。

　　“这种精度也是合成电路所希望的理想特性，”Bashor说。他于2018年加入莱斯大学，几年前在BU博士后期间开始了这个项目。“自然细胞常常通过一个叫做协同自组装的过程来完成，在这个过程中，几个叫做转录因子的蛋白质自组装成一个更大的复合体。只有当它们走到一起时，开关才会打开。”

　　Bashor、Khalil和同事们发明了一种合成蛋白质组分的模块化系统，可以组装成不同大小的复合物。在这个系统中，工程单元被编程为根据工程师希望用来激活电路的任何输入来产生装配部件。例如，在他们的实验中，Bashor、Khalil和同事编程让酵母对两种不同的药物产生反应，这两种药物通过微流控装置以不同的浓度给药。

　　这样，酵母内部产生的组分分子浓度随着模拟输入（试验室中药物的浓度）的变化而升高和降低。

　　“基本上，这些组件通过非常弱的交互作用相互绑定，”Basho说。“但是，所有这些弱的交互作用加起来，在一个更大的复杂中，是非常紧密的。所以，如果周围很少有漂浮时，它们就不会形成复合体。当达到一个临界浓度时，它们才会互相看到，进而基本上可以聚在一起形成复合体。”

　　响应的敏锐性——在准确的预定时间迅速发生反应——是数字精度的关键。Bashor和Khalil设计了包含多达两个转录因子成分和六个转录因子成分的激活复合物，他们的实验表明，复合物越大，临界反应越强烈。

　　“将这种类型的反应转化为转录因子是使我们能够对细胞进行编程，以执行多种复杂功能的核心，例如Boolean逻辑、时间相关滤波，甚至频率解码，”文章的共同通讯Khalil作者说。

　　Bashor说，他们的“四年计划”的大部分资金都花在了精炼预测模型上了。该模型可以指导其他工程师使用该系统来设计模拟-数字转换器，该转换器甚至可以对多个输入信号做出响应。

　　为了证明这方面工作，团队设计并演示了类似微电子的信号处理电路，包括仅对低频药物输入作出响应的低通滤波器和仅在高频下激活的带阻滤波器。

　　“我们的研究显示了转录因子复合物的非线性如何被用来设计合成基因电路中的信号处理，扩大其功能和现实世界的效用，”合成生物学家和文章合著者，在MIT、哈佛大学和Broad研究所联合出任的James Collins说。

　　今后，Bashor实验室计划使用模拟-数字转换器和其他合成基因电路来探索和操作指导免疫和干细胞功能的调节程序，着眼于从工程人类细胞中开发基于细胞的转化疗法。