基因分型能否指导个体化抗凝用药？

   临床中华法林的剂量很难掌握，不同的患者所需剂量可能相差十倍以上。过量有致命性出血风险，而剂量太低则有血栓栓塞风险，因此选择适宜的初始剂量非常关键。目前临床上多通过检测凝血酶原时间，依据国际标准化比值（INR）指导个体化用药。个体对药物的反应差异主要源于外界环境因素改变和机体自身的遗传因素。既往的小型研究结果表明，基因型指导的剂量算法可以提高华法林抗凝治疗的有效性和安全性。

     最近，欧洲遗传药理学抗凝治疗（EU-PACT）组织对3个香豆素类抗凝剂治疗房颤/静脉血栓栓塞的多中心随机对照试验进行了两项数据分析。在两项EU-PACT分析中，初始剂量算法公式中纳入基因分型所产生的增量价值至多是中等的。

     研究一：基因型指导华法林剂量抗凝疗效及安全性优于临床标准剂量

     该研究比较按基因型确定华法林剂量与标准剂量对抗凝疗效和安全性的影响，共纳入455名患者，61%为男性，98.5%为白人。通过床边检测对CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC（-1639G→A）三种基因型进行了鉴定。
   

    基因型指导组（n=227）在前5天按基因型确定华法林用药剂量；而对照组（n=228）在前3天给予负荷剂量（标准剂量）。然后所有患者均给予常规临床治疗。主要结局指标为在启动华法林治疗第12周时INR达到2.0-3.0治疗范围的时间百分比。

     在12周时，基因型指导组主要结局指标为67.4%,对照组为60.3%（95%CI:3.3-10.6,P<0.001）。在开始用药时两组平均INR之间的差异巨大，8周后差异无显著性。与对照组相比，基因型指导组INR≥4.0的可能性显著降低，并可更快地达到INR治疗范围，两组分别为29天和21天，P<0.001）。
   

    研究二：基因型指导醋硝香豆素/苯丙香豆素给药剂量未显著改善抗凝疗效

     研究者进行了两项醋硝香豆素（苊香豆醇）/苯丙香豆素治疗房颤或静脉血栓栓塞的单盲随机试验。对基因型（CYP2C9和VKORC1）指导的剂量算法和包括各种临床变量的剂量算法进行了比较。主要结局指标为在启动华法林治疗第12周时INR达到2.0-3.0治疗范围的时间百分比。由于入组率低，将两项研究合并分析，共纳入548名患者。基因型指导组和对照组分别为273例和275例，10周随访时分别为239例和245例。

     基因型指导组主要结局指标为61.6%,在对照组为60.2%,两组无显著差异（P=0.52）。在治疗的前4周里，基因型指导组与对照组处于INR治疗范围的时间百分比分别为52.8%和47.5%（P=0.02）。两组中出血或血栓栓塞事件发生率之间没有显著差异。

     研究评论

     这两项研究产生了不同的结果。在华法林研究中，对照组采用固定的给药方案，以遗传药理学为基础的给药剂量与INR治疗范围内时间百分比较高相关。而在醋硝香豆素/苯丙香豆素研究中，对照组用药通过多个临床变量确定，基因分型指导组并没有提高INR治疗范围内的时间百分比。这表明在达到INR治疗范围时非基因因素的重要性。

     因此，基于上述研究，目前临床实践中不推荐采用基因分型指导华法林等香豆素类抗凝剂（拮抗维生素K）的使用剂量。