基因治疗：英国开展基因疗法治疗心衰竭临床试验

　　4月30号，英国宣布开展两项利用基因疗法治疗心脏病的试验。如果该试验最后取得成功将给那些渴望过上正常生活的心衰患者带来新的希望。这两项试验共有250名左右的患者参与，将对这种前沿技术的安全性，以及是否能够改善患者生活质量、提高寿命进行研究。

　　基因治疗的根本原理是向人体中“插入”缺失或缺陷基因的正常版本。在十几年前，基因治疗被广泛认为是万能的，但遗憾的是直到现在它还未能真正实现最初给人带来的希望。科学家们希望英国的这两项心脏病试验能够成为这一技术的转折点，给患有心脏病的患者带来真正的福利。

　　心衰竭是心脏结构或功能的异常表现或受损，致使心脏无法满足或输出足够的血量，并无法满足身体组织、器官代谢的需求，是病态的生理状况，也可能是任何心脏疾病最终的表现。药物治疗通常效果不佳，心脏移植最终成为唯一的希望。

　　在这两项试验之前，针对该基因疗法已经开展了20年的实验室研究，并且最近在美国进行了安全性试验。到目前为止，全世界共有37名心衰竭患者接受了基因治疗，不过这些实验的目的都仅仅是进行安全性研究。

　　治疗的目的是提高一种由SERCA2a基因编码的蛋白质在心肌中的表达。该蛋白指导钙离子流向心肌细胞——钙离子越多则心跳力量越强。

　　科学家们以前在基因治疗研究中遭遇的一个问题是如何将基因递送至目标位置——正确组织中的正确细胞中，并防止递送至目标位置后导致其他问题。

　　在2002年，法国的基因治疗研究团队曾利用逆转录病毒疗法对患有罕见的X染色体连锁严重结合免疫缺陷(x-SCID)。这是基因治疗史上的一大突破，但是随后接受治疗的两名患儿被诊断出白血病。这起事件引起了对基因治疗安全性的怀疑。

　　在英国的这两项最新试验中，所采用的载体是经过特别修改的感冒病毒，只由其病毒外壳和一条关键的DNA组成。通过腹股沟向上进入颈动脉的方式实现SERCA基因的递送。

　　由于SERCA2a基因编码的蛋白质只在细胞内一种叫做肌浆网的结构上发挥作用，因而，尽管该基因会随病毒载体传遍全身，但是它将只在心肌中起作用。

　　MYDICAR疗法

　　英国开展的这两项试验所采用的基因疗法是由美国生物技术公司Celladon开发的MYDICAR疗法。Celladon是一家位于加州圣地亚哥的生物技术公司。公司的主要业务是开发治疗心衰的分子疗法。MYDICAR疗法是该公司的第一个产品。

　　MYDICAR是一种基因靶向酶替代疗法。像一次性的门诊输液一样，利用心导管将基因递送至冠状动脉——类似血管造影术。MYDICAR疗法的作用原理是恢复过低的SERCA2a酶水平。SERCA2a酶与晚期心衰竭有直接的关系。作为心肌细胞的重要成分的肌浆网(SR)是SERCA2a酶的来源。通过协调钙离子的流通，SR调节着心肌细胞的收缩与舒张。携带钙离子的SR的持续不断的重复加载决定了心脏泵送富氧血样的功能。SERCA2a酶正是SR的这种重复加载的关键。由于SERCA2a酶在SR中产生，因而对其实施替代需要非常先进的基因组技术。MYDICAR疗法通过将SERCA2a基因递送至心肌细胞而恢复SERCA2a酶的生成量，才采用的载体是非致病的复制缺陷型重组腺相关病毒(AAV)，且不包含病毒本身的基因，有效基因表达时间可长达 3.7年。