基因疗法可以逆转罕见的遗传性DOOR综合征

　　几十年来，人们对癌症和心脏病等常见疾病进行了大量研究，这些疾病的治疗方法因此得到了极大的推进。

　　然而，有许多疾病只影响少数人。这些疾病常常不受关注，相关研究也很少。其中包括很多罕见的遗传性疾病，例如DOOR综合征，这种疾病在加拿大和中东较为常见。

　　“对于一些遗传性的罕见病，目前尚无治愈方法。然而，基因治疗是一种可能的解决方案，我们现在正在使用基因治疗测试各种策略。”挪威科技大学临床和分子医学系教授Magnar Bjørås说道。他在挪威科技大学和奥斯陆大学医院建立了一个研究团队，对罕见遗传性疾病进行基础研究，长期目标是寻找新的疗法。

脑细胞的患病结局

　　DOOR综合征是一种目前尚无药物或治疗方法的罕见疾病。

　　这是一种涉及多种异常的先天性疾病。DOOR是该疾病主要特征的缩写：听力受损、甲基发育异常（指甲短小或缺失）、骨发育异常（手足短小）以及发育迟缓和智力障碍（以前称为智力低下）。

　　DOOR综合征是遗传性的，是由OXR1（氧化抵抗基因1）基因中缺乏一种特定蛋白质引起的。

　　“由于缺乏这种蛋白质，脑细胞无法正常发育。结局就是脑细胞要么功能失调，要么死亡。”Magnar Bjørås说道。

　　为了探究是否有方法避免这种情况发生，Bjørås团队在他们实验室培养的微型大脑中进行了测试。

从皮肤细胞到微型器官

　　自2018年以来，Bjørås团队一直致力于培育微型大脑、微型肺和微型眼睛等微型器官。科学家们利用这些微型器官来测试药物和基因疗法的疗效。

　　为了培养用于DOOR综合征研究的大脑，研究团队需要获得DOOR患者自身的细胞。

　　加拿大和中东已经登记了许多DOOR综合征病例，研究团队正在进行的研究是基于挪威DOOR综合征患者的皮肤细胞开展的。

　　“在实验室里，我们已将皮肤细胞转化为胚胎细胞。我们逆转了皮肤细胞的发育，使它们回到胎儿阶段，变得像人类最早形成的细胞一样，然后我们使用这些干细胞来制造微型大脑。”Bjørås说。

　　科学家们利用DOOR综合征患者的皮肤细胞，在微型大脑中重现了这种疾病。接着他们可以使用微型大脑来测试疾病的治疗方法。开发微型大脑的过程需要几个月，时间和经济成本都较为高昂。

激发缺失的蛋白质

　　这项工作让科学家们深入了解了患者患病的原因，从而为治疗策略提供了新思路。基因疗法是一种潜在的治疗方法，可以使脑细胞开始生成缺失的蛋白质。

　　“作为已发表内容的后续研究，我们现在正在测试基于病毒的基因疗法。”Bjørås说：“我们在实验室创造了一种无害的病毒，然后将健康的OXR1基因放入该病毒的基因组中，该基因能够产生DOOR综合征患者脑细胞所缺乏的蛋白质。”在这一过程中，病毒被用作向脑细胞传递蛋白质生成信息的信使。

疾病逆转成为可能

　　然后，研究人员将这种病毒注射到DOOR患者细胞培养出的微型大脑中。

　　“病毒被吸收到大脑和脑细胞中，细胞便可以生成缺失的蛋白质。如果这种蛋白质能够过量生成，它就有助于阻止疾病，甚至可以逆转疾病。为了治疗DOOR综合征，患者需要在很早的阶段就开始进行基因治疗，可能是疾病的第一个症状出现后就开始治疗，”Bjørås表示道。

　　过去20年以来，基因治疗研究取得了长足的发展。2007年，科学界只开展了一项基因治疗临床试验。如今，已经有数千项涉及基因治疗的临床试验在进行之中。

有望治疗其他疾病

　　该研究不仅为DOOR综合征患者的治疗提供了新的知识和思路，也为其他疾病的治疗开启了全新的可能。

　　“令人特别感兴趣的是，让DOOR综合征患者生成自身缺乏的OXR1蛋白的这种基因治疗方法还具有治疗其他疾病潜力，”Bjørås。

　　OXR1蛋白可以减少炎症，炎症是大多数大脑退行性疾病的特征，例如儿童痴呆症、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症和帕金森症。

大脑研究进行时

　　微型大脑已被用来研究大脑发育，科学家们创造了大脑的不同部分来控制不同的功能，如记忆、学习、运动技能、体液平衡、激素平衡和温度控制。

　　人类模型首次验证了OXR1在大脑空间和时间发育过程中能够促进蛋白质甲基化。蛋白质甲基化是控制基因表达的几个重要化学过程之一。