基因突变致青蒿素失效：消灭耐药性疟原虫成防疟重点？

　　围绕湄公河三角洲的地区因为疟疾虫泛滥而声名狼藉。上世纪五六十年代，疟原虫已两次对关键药物产生耐药性，其潜在的基因突变无情地席卷全球，迫使公共卫生官员不得不寻找抵抗疟疾的新方法。

　　现在，耐药性突变再次卷土重来。过去十年，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区越来越多的患者中失去作用。研究人员担心历史将再次重演，让这种耐药性寄生虫在全球泛滥。由于所有新药物距离临床应用还需要相当长的时间，结果或将是灾难性的。

　　大量资金已被投入控制与清除该地区的耐药菌株，然而到目前为止尚未成功。近日，在线发表于《科学》的两篇文章提供了这种威胁性病毒背后新基因的研究成果。其中一篇文章有助于解释哪些基因改变让疟原虫对药物产生抗体；另一篇文章详细揭示了基因突变如何保护这种寄生虫：通过放缓生长速度，增强对青蒿素导致的蛋白损伤的抵抗力。这些发现可以帮助科学家辨别和跟踪疟原虫，并找到更好的方法消灭它们。瑞士日内瓦世卫组织（WHO）疟疾药物耐药性抵抗与防范项目协调官员Pascal Ringwald表示，这些研究“非常有趣，而且极具重要性”。

　　青蒿素提取自一种叫作青蒿的植物，这种植物数百年来在中国被用于治疗发热。上世纪70年代，中国研究人员发现青蒿素是一种非常有效的治疗疟疾的药物。从此，青蒿素与其若干种衍生物在使全球疟疾致死率大幅下降方面发挥了巨大作用。这种药物容易管理，副作用少，见效快，数小时内就可以杀死寄主体内的绝大多数疟原虫。为了防止出现耐药性，药物被辅以不同的搭配药物用于治疗，称作以青蒿素为基础的综合疗法（ACTs）。

　　但在2003年和2004年，首例ACTS耐药性案例在泰国—柬埔寨边界出现。起初，研究人员不愿意相信青蒿素衍生物正在失效；他们宁愿责怪是伴侣药物失效。2009年，青蒿素确已明显失效。接下来的比赛是要发现产生耐药性的是哪些基因，并消除携带基因突变的疟原虫。

　　一年前，研究人员在《自然》杂志发表的文章报告称，一种叫作K13繁殖体的基因突变蛋白与青蒿素耐药性相关的恶性致命疟原虫存在联系。（这种蛋白因形状与风车类似而得名，其基因位点在疟原虫的第13个染色体上。）去年7月发表在《新英格兰医学期刊》上的一篇文章表示，K13突变在东南亚耐药性感染中普遍存在。

　　近日，美国哥伦比亚大学内科和外科医生学院的David Fidock与其同事用实验室证据直接指出，K13基因确实是罪魁祸首。位于泰国曼谷的玛希隆大学—牛津大学热带医学联合研究所的Arjen Dondorp说：“他们确定了K13突变确实对青蒿素耐药性负责的事实。”

　　把责任归咎于K13基因的证据来自一项叫作“锌指核酸酶技术”的精确编码基因技术。Fidock和同事可以利用这项技术修复耐药性疟原虫的K13突变基因，或在那些仍对青蒿素敏感的疟原虫的基因中引入一种突变。他们发现，给耐药性疟原虫植入普通的K13基因后会让它们对青蒿素再次敏感；而把突变后的K13基因植入对药物敏感的疟原虫后会让它们产生耐药性。

　　这项研究表明了K13突变如何发挥作用。新加坡南洋理工大学的Zbynek Bozdech与同事以及Dondorp分析了来自东南亚和非洲的1000多名患者携带的疟原虫转录组——即所有信使RNA分子。他们发现，存在K13基因突变的疟原虫倾向于上调参与蛋白折叠和修复的基因，而降低参与DNA复制的基因表达。这可能会帮助疟原虫修复青蒿素带来的损伤，这种损伤据认为会通过释放高活性分子损害其蛋白。

　　研究人员还证明，耐药性疟原虫会在叫作“环阶段”的未成熟期滞留更长时间，即暂缓发育，并在成长到下一阶段前，积累时间恢复。耐药性疟原虫似乎在“积蓄力量并做出猛烈一击”，参与以上两篇文章研究的马里兰州国家过敏症和传染病研究所的Rick Fairhurst说，“当青蒿素来袭的时候，它们对蛋白进行了修复，而且对药物袭击的通路进行了转换”。

　　Bozdech表示，消灭耐药性疟原虫的紧迫性比以往任何时候都更加迫切。《新英格兰医学期刊》去年7月份的文章表明，尽管采取了干预措施，但是耐药性的问题在柬埔寨已经发生，而且已蔓延至老挝。如果青蒿素耐药性的问题将来在非洲蔓延，“我们将倒退至二战前的情形”。他说，“我们一直以来所有的努力都将付诸东流”。