复旦大学管坤良、叶丹Cell子刊发表癌症新成果

　　来自复旦大学的研究人员证实，癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）抑制了ALKBH DNA修复酶，使得IDH突变细胞对烷化剂敏感。这一研究发现发布在12月10日的《Cell Reports》杂志上。 复旦大学的管坤良（Kun-Liang Guan）教授和叶丹（Dan Ye）博士是这篇论文的共同通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。叶丹博士则主要是围绕”代谢与人类疾病”，开展” 乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究。

　　在II级和III级原始少突神经胶质瘤（AO）、混合性少突星形细胞瘤及星形胶质细胞瘤、WHO IV级继发恶性胶质瘤(GBMs) (>75%)，以及其他几种人类癌症包括急性骨髓性白血病(AML, ∼20%)、软骨瘤(75%)、肝内胆管细胞癌(10%–23%)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITLs, ∼20%)和黑色素瘤(∼5%)中，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）的编码基因频繁突变。

　　肿瘤源性IDH1和IDH2突变导致了其丧失正常活性，生成α-酮戊二酸(α-KG)，获得新变体活性，将α-KG还原为D-2-HG。D-2 -HG在结构上与α-KG相似，其发挥α-KG拮抗物作用，竞争性抑制多个α-KG依赖的双加氧酶，包括KDMs和TET DNA羟化酶家族。当前，表观遗传调控改变被视作是IDH突变和D-2-HG发挥其致癌效应的一个主要机制。

　　联合DNA烷化剂甲基苄肼（procarbazine）和洛莫司汀（CCNU），及一种微管组装抑制剂长春新碱（vincristine）的化疗方 案PCV为一部分神经胶质瘤患者提供了显著的利益。最近有研究报告将PCV的治疗利益与IDH1突变联系到一起，证实相比于野生型IDH患者总生存期 5.7年，接受PCV治疗的IDH突变患者总生存期为9.4年。但目前尚不清楚PCV赋予的治疗效益潜在的分子机制。

　　在这篇文章中研究人员证实，D-2-HG抑制了ALKBH DNA修复酶。表达突变IDH的细胞显示修复动力学下降，累积了更多的DNA损伤，对烷化剂敏感。突变IDH发挥催化活性生成D-2-HG是观察到的这种 烷化剂敏感性的必要条件，通过删除突变IDH等位基因或过表达ALKBH2或AKLBH3可以逆转这一效应。

　　研究结果表明，DNA修复受训可能促成了IDH突变驱动的肿瘤发生，可能值得进一步探索烷化剂来治疗IDH突变的癌症患者。