2017年4月27日,国际顶级学术期刊《PLOS GENEtics》发表了复旦大学生命科学学院王陈继青年副研究员的一篇研究论文,研究成果揭示了前列腺癌中SPOP基因突变促进肿瘤的部分潜在分子机制。复旦大学生命科学学院金晓锋博士和王洁博士为本文的共同第一作者,王陈继青年副研究员和余龙教授为本文的共同通讯作者。
线粒体是细胞主要的能量形成所在。线粒体的融合(fusion)与分裂(fission)是细胞内的基本事件,维持两者的动态平衡对于线粒体正常的形态、分布和功能十分重要。线粒体融合与分裂的失衡通常与人类各种疾病,包括肿瘤的发生发展过程有着密切关系。许多对肿瘤细胞线粒体形态的观察研究支持“线粒体融合抑制肿瘤,而线粒体分裂促进肿瘤”这一观点。肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,人们对于相关突变如何 ”联手 ”影响线粒体分裂-融合动态平衡进而诱发肿瘤的分子机制还知之甚少。
SPOP是E3泛素连接酶Cullin 3家族的一个底物结合亚基。最近的高通量测序发现SPOP是前列腺癌中点突变频率最高的基因(突变率约10%),且突变位点位于负责和底物识别的MATH结构域。但SPOP突变如何促进前列腺癌发生的分子机制目前还不太清楚。王陈继副研究员带领的研究小组通过酵母双杂交方法鉴定了一个新的SPOP相互作用蛋白--INF2。INF2是一个定位在内质网上的Formin蛋白,在内质网-线粒体接触点附近促进微丝聚合,招募线粒体分裂相关GTP酶 DRP1到线粒体,这是线粒体分裂过程的一个关键步骤。此项研究证明SPOP通过一种非降解型的泛素化修饰INF2,促进INF2从内质网转运到胞浆的SPOP小体,从而抑制INF2依赖的线粒体分裂。前列腺癌细胞中SPOP的失活突变导致其与INF2的相互作用消失,使的更多INF2定位在内质网上,促进了线粒体的分裂,加速癌细胞的迁移和侵袭。这项研究首次阐明前列腺癌中的一种常见基因突变如何通过影响线粒体的融合-分裂平衡进而促进肿瘤的部分分子机制。
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