复旦雷群英教授与美国学者：槟榔既能致癌又能抑癌？！

　　近期，美国埃默里大学Winship癌症研究所、UT西南医学中心、耶鲁大学医学院和复旦大学等处的研究人员发现，槟榔碱（Arecoline）——槟榔的兴奋剂成分，具有抗癌特性。他们这项研究结果将发表在最新一期的《Molecular Cell》杂志。

　　在亚洲的许多国家，槟榔是一种通过咀嚼来获得兴奋剂效应的零食，有证据显示它与口腔癌、食管癌的发展有关。类似于尼古丁，槟榔碱被确定为ACAT1酶的抑制剂，有助于癌细胞中扭曲代谢的Warburg效应。

　　作为一个被广泛引用的例子，健康新闻的观察人士抱怨，咖啡可能导致癌症。本文资深作者、埃默里大学医学院和Winship癌症研究所血液学和肿瘤学教授陈靖（音译，Jing Chen）博士说，槟榔碱不是另一个同一趋势的实例。他表示：“这只是一个原理论证，表明ACAT1是一个很好的抗癌靶标。我们将槟榔碱视为其他更有效和更具选择性的化合物的一个先锋。”

　　陈教授说，我们可以把槟榔碱比作砷，砷的一种形式可用于治疗急性早幼粒细胞白血病，但也与几种癌症有关。他说，另外，如果不是口服，槟榔碱的促癌作用可能是有限的。

　　陈教授说：“当槟榔碱首先出现在一次化学筛选中时，我听起来这就像一个致癌物。但致癌作用都取决于剂量，以及它是如何进入人体的。”

　　该论文的共同第一作者是放射肿瘤学助理教授Jun Fan博士和博士后研究员Ruiting Lin博士。Winship癌症研究所的共同作者包括Taofeek Owonikoko博士、Manila Gaddh博士、Martha Arellano博士、H. Jean Khoury博士、Sumin Kang博士、Paul Doetsch博士，Sagar Lonial博士和Walter Curran博士。复旦大学的雷群英教授和Lu Zhou，也是本文共同作者。

　　Warburg效应，是以1931年诺贝尔奖获得者Otto Warburg命名的，说明癌细胞倾向于葡萄糖的低效利用，被称为糖酵解，并淡化了它们的线粒体。癌细胞从这个代谢扭曲中受益，因为糖酵解的副产品可以作为快速增长的构建模块。

　　陈教授的实验室曾发现，线粒体硫解酶ACAT1（乙酰辅酶A乙酰转移酶）作为调节Warburg效应的一个控制阀。在本文中，研究者发现，在多种肿瘤细胞中ACAT1的酶活性较高，即使ACAT1蛋白的水平都差不多。

　　原因是，蛋白在癌细胞中集群在一起，成为四聚体。酪氨酸激酶，在癌细胞中通常是超速的，可“劫持”ACAT1，并把它变成四聚体，使它们更加具有酶活性。

　　但是槟榔碱——是在FDA批准的2000个小分子化合物筛选中确定的，可抑制ACAT1并防止其形成四聚体。研究人员发现，槟榔碱可与ACAT1蛋白的一部分形成化学键。

　　槟榔碱似乎发挥了研究人员认为它会起到的作用：它帮助细胞新陈代谢远离糖酵解。在培养的和移植到小鼠体内的肺癌和白血病细胞中，该化合物可抑制癌细胞的生长，并没有影响正常血细胞的生长。

　　ACAT1抑制剂可能是有毒的吗？

　　ACAT1酶似乎有双重作用。它分解酮和氨基酸异亮氨酸，它也通过乙酰化修改其他蛋白质，这就是它如何调节Warburg效应的。

　　ACAT1中的遗传突变，是一种非常罕见的代谢紊乱（称为β-酮硫解酶缺乏症）的根本原因。ACAT1的完全抑制，可诱导类似于这种疾病的副作用。但是当Winship癌症研究所的研究小组使用槟榔碱或遗传学工具完全“敲除”细胞中的ACAT1时，主要影响是在蛋白乙酰化，而对酮的代谢没有影响。

　　他说，虽然研究人员在用槟榔碱治疗小鼠时没有发现明显的毒性，但是仍然需要对槟榔碱和类似的化合物，开展更广泛的药代动力学和毒理学研究。