多模式基因组分析预测肺癌患者对免疫治疗的反应

　　约翰霍普金斯Kimmel癌症中心、Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发了一种综合基因组方法，这可能有助于医生预测哪些非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂治疗有反应。

　　免疫检查点抑制剂正在改变癌症治疗领域。然而，这些成功是有限的，因为缺乏生物标志物来确定病人最有可能的反应。肿瘤突变负担(Tumor mutational burden， TMB)是一种衡量肿瘤细胞携带突变数量的指标，被认为是一种新兴的反应性生物标志物，但TMB值被分析样本的肿瘤纯度(肿瘤与正常细胞的数量)所影响。

　　由肿瘤学助理教授Valsamo anagnost博士领导的研究小组开发了一种新的计算方法，可以更准确地计算TMB。研究人员还开发了一种综合反应模型，将细致的基因组特征和每个患者的抗原表达能力相结合来校正TMB。《Nature Cancer》杂志的创刊号上发表了一篇对这项专利申请工作的描述。

图片来源；Nature Cancer

　　该研究的主要作者Anagnostou说，该方法还可用于肺癌、结肠癌、黑色素瘤和其他实体肿瘤患者中准确估计TMB并优化免疫治疗反应的预测。

　　"对于许多肿瘤来说，免疫治疗是一种令人兴奋的治疗方式，但我们真正不知道的是，谁会对免疫治疗产生反应，为什么，以及是否有特定的分子特征可以帮助预测反应，"anagnostou说。

　　目前用于评估患者对免疫治疗反应的生物标志物包括检测TMB和癌细胞上PD-L1蛋白的量。"越来越多的研究表明，TMB实际上并不像我们想象的那样具有预测性，"该研究的资深作者、肿瘤学教授、医学博士Victor Velculescu说。"一些TMB高的肿瘤对免疫治疗没有反应，而一些TMB低的肿瘤受益于免疫治疗。我们迫切需要开发综合的生物标志物来解释肿瘤免疫系统的细微差别，从而更好地了解患者的临床病程。"

　　anagnostou和他的同事最初评估了来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱数据库的3788个肿瘤样本(来自膀胱、乳房、结肠、头颈、肾脏和非小细胞肺癌和黑素瘤)，以及来自以前发表的免疫治疗患者队列的1661个肿瘤样本。他们研究了从整个外显子组测序和靶向下一代测序中观察到的TMB估计值的复杂性。他们发现TMB和肿瘤纯度之间存在显着的相关性--肿瘤纯度越高，就越接近肿瘤的真实TMB，而肿瘤纯度越低，TMB的估计就越有可能不准确。"观察到的TMB受到低肿瘤纯度的强烈影响，这个简单的概念在临床环境中完全被低估了，"该研究的第一作者之一、博士后Noushin Niknafs博士说。

　　为了克服这一限制，研究小组开发了一种基于肿瘤纯度的计算方法来估计每个肿瘤的校正TMB值。他们使用来自癌症基因组图谱的信息模拟了20000个不同水平的TMB和测序覆盖率的肿瘤，并根据其纯度为每个模拟肿瘤生成一个校正因子。"修正因素可以总结为一个查找表，"anagnostou说。"例如，如果一个肿瘤样本的纯度为20%到30%，临床医生可以查看表格，看到一个系数乘以样本数值，从而更好地实现真正的TMB。"该团队还开发了一种方法来修正来自目标序列数据的TMB，在对1661个使用免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤样本的重新分析中，研究人员发现使用修正的TMB估计值可以改善总体生存预测。

　　接下来，研究小组研究了在病人对免疫治疗的反应中起作用的其他分子特征。他们对104例经免疫检查点抑制剂治疗的肺肿瘤进行了全外显子组测序。通过对序列和结构改变的综合分析，他们发现，在一些对免疫治疗没有反应的患者中，受体酪氨酸激酶(RTK)基因(受体是包括细胞增殖、生存和代谢在内的细胞过程的关键调节因子)中有更多的激活突变。此外，他们还发现，在对治疗产生反应的患者中，与吸烟相关的突变占主导地位。校正TMB、RTK突变、突变吸烟信号和人类白细胞抗原(HLA)生殖系变异为该研究团队提供了更准确的校正方法。

　　该团队正在对更多接受免疫治疗的患者进行研究，并为他们生成肿瘤测序数据。

　　"我们期望这种方法将被纳入临床实践，它可以改变医生对患者做出决定的方式，"anagnostou说。"例如，如果临床医生可以肯定地知道肿瘤有较高的肿瘤突变负担，他们可能会选择给予免疫治疗作为独立治疗，而如果肿瘤有较低的肿瘤突变负担，他们可能会选择给予化疗加免疫治疗。"