多模PET成像为临床前肿瘤学提供新见解

　　利用正电子发射断层扫描（PET），可获得使用放射性示踪剂的三维（3D）功能成像，显示出动物和人体模型内生物分子活动的空间分布。为患者提供更个性化的癌症治疗的需求，正推动着临床前PET肿瘤研究的发展。众多的肿瘤类型及其对不同治疗手段的反应不一，使得对有效治疗癌症方法的探求变得极具挑战。

　　PET等非侵入性体内成像技术实现了癌症相关过程的实时可视化，研究人员因此能更好地了解肿瘤演进的过程。通过与磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等其它成像方式组合，在同一个实验中可以得到结构和功能成像。

　　整合功能和解剖学信息

　　PET/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT等多模系统，能够提供放射性示踪剂、骨和软组织的定量三维断层图像，进一步深化对癌症生物学和治疗的认识。由于PET/CT简单易用、吞吐能力高、在骨、肺应用中的分辨率高，因而成为肿瘤研究中很有价值的工具。自20世纪90年代中期以来，已被广泛用于癌症治疗学和肿瘤生物学研究，以及示踪剂的开发。

　　虽然PET/MR在临床前成像中的应用尚欠成熟，但由于其无电离辐射成像能力及其多参数成像的潜力，在肿瘤学中赢得了日益广泛的应用。另一项主要优势是其出色的解剖软组织对比度，在检测肿瘤边缘、评估示踪剂在肿瘤个体中的分布具有非同凡响的能力。

　　肿瘤生物学分析

　　临床前体内成像法有助于扩展对肿瘤形态、演进和生物标志物表达的认识。通过对静脉注射的放射性示踪剂（一种放射性同位素，最常见的为氟-18，即18F，附着到以特定分子或代谢途径为目标的分子探针上）进行成像，PET可提供有关受体、能量代谢和其它肿瘤生物标志物表达的信息，并监测肿瘤细胞对它的吸收。肿瘤细胞的一项关键特征是代谢率高，18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）常被用作放射性标记的葡萄糖类似物示踪剂来分析肿瘤中的葡萄糖摄取、跟踪其演进并监测其攻击性。

　　“常规”PET示踪剂，如18F-FDG或18F-氟胸苷（FLT），被认为是肿瘤监测，包括变异的代谢和缺氧、增殖和转移在内的黄金标准和普适生物标志物。更具特异性的PET试剂能够针对某种分子或基因产物的表达，并有望帮助研究人员更好地理解和评估肿瘤生物学和治疗反应。

　　例如，近年来，PET放射性药物镓-68前列腺特异性膜抗原（68GA-PSMA）彻底改变了前列腺癌成像。在细胞膜中发现的PSMA在前列腺、特别是前列腺癌细胞中的充分表达，使68GA-PSMA在成像中非常有效。该示踪剂具有使用68GA的额外优势，其生产成本相对较低。

　　免疫肿瘤学方面的进展

　　影像学与对癌症基因组学和分子病理学发展的深入理解相结合，是实现个性化癌症治疗的关键因素。为患者提供更精确的癌症治疗这一目标，因肿瘤间和肿瘤内的异质性而变得更为复杂。从单纯的解剖成像到PET分子成像的迈进，让研究人员实现了肿瘤异质性的可视化，这在治疗癌症时尤为重要。PET成像与基因组学分析相结合，可以显示特定生化过程中的药物诱导变化，并可提供对药物靶向介入或肿瘤表型变化的洞察。

　　开发新的成像生物标志物

　　由Gabriela Kramer-Marek博士领导的伦敦癌症研究所的研究人员专注于成像生物标志物的开发和表征，以指导个体患者的癌症治疗管理。该研究小组正在研究预测性成像生物标志物、有助于评估药物耐药性以及肿瘤对药物的反应的生物标志物，并把重点放在关注针对表皮生长因子酪氨酸激酶受体（EGFR）家族受体的治疗剂的开发上。在许多人类恶性肿瘤中已经发现人类EGFR受体（HER）的过度表达，并促进了靶向特异性药物的开发，其中一些药物目前正在常规临床实践中，其它一些则正在临床试验中。

　　该小组的目标是开发HER特异性分子成像探针，以指导创新的治疗计划，并迅速识别潜在的反应者。Affibody® 分子已被放射性标记用于PET和SPECT成像，以解决有关传统抗体的挑战，例如分子尺寸大、清除慢，以及与小分子探针相关受体的快速分离。

　　在最近的一项研究中，Kramer-Marek博士的研究小组使用EGFR特异性放射配体来测量小鼠体内头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的EGFR表达，目的是确定预测性生物标记物，以便对患者进行分层治疗[1]。西妥昔单抗是目前唯一获准进行HNSCC治疗的抗EGFR单克隆抗体（mAb），同时监测、评估药物疗效以及任何由西妥昔单抗介导的受体表达变化的能力，以增进了解合适的抗EGFR抗体剂量。

　　研究小组使用放射性标记的Affibody® 分子（ZEGFR:03115）对EGFR表达的差异进行非侵入性测量，使用叠氮铵-89（89Zr)）标记的结合物评估不同时间点的肿瘤与器官比率，并用一种18F标记类似物测量体内对西妥昔单抗治疗的反应。为了评价89Zr-去甲氧胺（DFO） -ZEGFR:03115是否能区分不同EGFR表达水平的肿瘤，携带CAL27（EGFR +++）、Detroit562（EGFR ++）和MCF7（EGFR +）异种移植物的小鼠接受了放射性示踪剂，并在注射后3小时进行PET/CT成像（Albira PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin）。定量PET成像数据表明，放射性结合物积累的最高水平出现在CAL27肿瘤中（图1），它与通过蛋白免疫印迹和IHC染色在体外测量的受体表达相关。

图1：具有不同EGFR表达的异种移植物中的放射性共轭摄取。注射3小时后采集的典型全身矢状位PET/CT图像，本项研究最初发表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019；60:353-361. © SNMMI

　　为了监测对西妥昔单抗的反应，对患有HN5肿瘤（EGFR ++++）的小鼠静脉注射18F-氟化铝（AlF）-NOTA-ZEGFR:03115，研究小组观察到，西妥昔单抗治疗组小鼠的摄取量明显低于对照组的HN5肿瘤。（图2）。

图2：注射1小时后进行的18F-AlF-NOTA-ZEGFR:03115摄取量评估。接受或未接受西妥昔单抗治疗的患HN5肿瘤小鼠的典型矢状全身PET/CT图像（如图所示）。本项研究最初发表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019；60:353-361. © SNMMI

　　以上结果加上治疗期间肿瘤体积的微小变化，突出了将EGFR成像作为根据受体水平评估西妥昔单抗疗效的工具的潜力。与单纯依靠解剖成像不同的是，它还能为临床提供图像引导的治疗策略。

　　未来的临床前肿瘤学

　　多模PET技术的不断发展将继续推动临床前肿瘤研究。PET、PET/MR、PET/CT和PET/SPECT/CT在示踪剂开发、治疗监测和肿瘤生物学研究方面所具有的优势，有望推动癌症的治疗方式朝着个性化医学方法迈进。随着市场上先进的PET成像系统的出现，免疫肿瘤学变得日益重要。如癌症研究所进行的、通过使用Affibody® 分子作为新的PET试剂来靶向肿瘤演进中的特定分子途径的前沿研究，使该领域向个性化治疗又迈进了一步。这些研究对于实现优化癌症治疗和患者护理的最终目标至关重要。

　　参考文献

　　1.Burley TA, Pieve CD, Martins CD, Ciobota DM, Allott L, O WJG, Harrington KJ, Smith G and Kramer-Marek G (2019) Affibody-Based PET Imaging to Guide EGFR-Targeted Cancer Therapy in Head and Neck Squamous Cell Cancer Models, J Nucl Med, 60:353-361.