多种生物技术联手给濒危动物药材中的有效成分找“替身”

　　酶工程技术、生物转化技术、优化复配技术、合成生物学技术以及结构生物学技术等多种技术的使用，有望增加濒危药材代用品研究的成功率，研发出与天然濒危药材有效成分种类、组分、含量一致，疗效等同的人工代用品。

　　◎本报记者 张佳星

　　数据显示，人工麝香替代天然麝香已应用于431种中成药，相当于少猎杀超过5600万头麝。“人工麝香研制及其产业化”也因此获得2015年度国家科技进步一等奖。

　　“我们正在与清华大学团队合作，利用新的技术解码羚羊角上的硬角蛋白结构。”在不久前召开的香山科学会议上，人工麝香项目参与者之一、中国医学科学院药物研究所副所长庾石山带来了他们的科研新消息。科技日报记者独家获悉，团队正在研制与野生羚羊角有着等同疗效的人工羚羊角，目前已经在硬角蛋白这一关键蛋白的高效绿色制造和羚羊角的组方重构方面取得突破，正在攻克硬角蛋白的三维结构。

　　欲人工合成羚羊角先要搞定硬角蛋白

　　中药中使用的羚羊角成分，能不能效仿人工麝香，人工合成出来？

　　据药典记载，羚羊角有平肝息风、清肝明目、散血解毒等功效。而要想人工合成羚羊角的有效成分，则需要解答羚羊角的这些功效具体是由哪些分子带来的。

　　也就是说，人工合成之前，先要对天然品进行解构。人工麝香就是先发现了天然麝香中的抗炎大分子类成分，然后研制出替代品芳活素，以及合成重要原料麝香酮、海可素等。

　　团队通过解构天然羚羊角发现，硬角蛋白是羚羊角中具有独特疗效的物质。“我们发现硬角蛋白很‘娇气’，不同的时间、温度、湿度都会影响它的三维结构。”庾石山说，这也是为什么羚羊角的人工合成会更加困难。

　　硬角蛋白是一类特殊蛋白，难溶于水和有机溶剂，研究其三维结构，是目前国际上在蛋白质结构解析中最具挑战性的课题之一。结构生物学家在解析其结构研究中，需要探究硬角蛋白在羚羊角内的形成机制、调控与代谢机制等问题。

　　“羚羊角的硬角蛋白如何发挥治疗作用的，是又一个亟待攻克的难题。”庾石山说，对这些具有独特疗效的物质干预生命过程机制的解析，为明确药效，解析疗效、毒理作用以及二者的相互影响指明了方向。

　　用生物技术研发濒危药物人工替代品

　　据《国家重点保护野生药材物种名录》等资料统计，我国濒危动物药材有羚羊角、穿山甲片、犀角、虎骨等17种。

　　从2012年“活熊取胆”登上热搜到2020年穿山甲被移出药典……中药材中濒危动物药材的存量与使用之间的矛盾愈发凸显。效法人工麝香研制出替代产品，成为解决这一矛盾的重要手段。

　　比如，我国多家科研机构联合企业开展了人工熊胆粉的研究，基于不同的技术路线，相关研究对天然熊胆粉中的有效物质进行了摸索，通过酶工程技术、生物转化技术、优化复配技术等，在安全有效的基础上，力争实现人工代用品与天然熊胆粉的等效性。中国医学科学院药物研究所与企业合作研制的人工熊胆粉，已在2018年获得国家临床批件，完成的I期临床试验结果显示安全性良好，目前正在全国20余家医院进行II期临床试验。

　　参加这次香山会议的专家认为，当前合成生物学技术等新型技术的集成应用，将大大增加濒危药材代用品研究的成功率；而现代生物学的发展，也能在分子、细胞、动物中实现多维度、多层面、成体系的有效成分功效评价，进而提高验证效率，摸索出与天然濒危药材有效成分种类、组分、含量一致，疗效等同的人工代用品。