多项研究发现miRNA与癌症相爱相杀

　　本世纪初，科学家们第一次发现一种微小的非编码RNAs：microRNAs与癌症有关，当时来自耶鲁大学的发育生物学家Frank Slack与他的同事发现let-7 米RNA基因突变会导致细胞分裂增加。其后在2002年，另外一组研究人员又在他们的实验中发现慢性淋巴细胞性白血病样品中常见的基因缺失位于两个miRNA基因座：miR15 和 miR16上。

　　时隔十多年，这一研究领域发展的更多全面了，科学家们也惊讶的发现miRNA与癌症发生发展之间的关联并不简单——它们相爱相杀，在一些肿瘤中，研究表明miRNA有时会过量表达，有时却会缺失。

　　成熟的miRNA通过翻译抑制或增强mRNA降解来调控基因表达。许多miRNA都位于不同类型癌症中删除或扩增的基因组区域，在大部分癌症类型中都观察到miRNA表达水平的整体下降。

　　来自芝加哥大学的研究人员发现某些microRNAs可以关闭特定基因，通过附加到它们的信使RNA，本质上沉默它们。其中有14个microRNA是由一个称为14q32的小染色体区域编码的。这一区域对于早期胚胎发育是很重要的。14q32上发现的基因突变已被证实与多种儿童疾病有关。

　　当研究人员研究这些microRNA所抑制的基因时，他们发现其中许多基因参与一些通路，这些通路可使癌细胞粘附到其他类型细胞、侵入组织和迁移到较远的部位（转移的标志）。

　　而另外一组研究人员则发现一种肿瘤抑制microRNA（miR-34a），能够决定癌症干细胞是进行自我更新还是开始分化。研究显示，高水平miR-34a会减少Notch信号，促进细胞分化；而低水平miR-34a会增加Notch信号，使细胞保持干细胞状态。

　　研究人员指出，miR-34a作为决定细胞命运的开关，进行全或无（all-or-nothing）式选择，要么进行自我更新要么启动细胞分化。与此相反的是，Numb蛋白对Notch水平的调控，是一种连续的梯度模式。研究显示，与Numb蛋白相比，miR-34a对细胞命运的影响更强。

　　另一方面，科学家们也发现microRNA与癌症的另外一种关联，比如肠癌中的许多重要致癌基因都通过一种microRNA起作用。

　　研究人员检测了485名肠癌患者体内的microRNA 135b水平。他们发现，这种分子在肿瘤中的水平至少是健康组织的四倍，而且microRNA 135b水平最高的患者活得最短。研究还显示，在小鼠肠癌模型中阻断microRNA 135b可以停止肿瘤生长。研究人员发现，约有半数的肿瘤大幅缩水，甚至无法通过成像技术观察到。到目前为止，这种治疗方案还没有显示出任何副作用。

　　还有来自贝斯以色列女执事医疗中心的研究人员就利用肿瘤微环境的独特特性，让类似于miRNA镜像的反义分子进入到癌细胞中。这些研究结果提出了开发以miRNA为基础的抗癌药物以及靶向性药物传递的一种新模式。

　　他们构建出了一种小鼠模型来研究一种叫做miR-155的miRNA分子。当miR-155过表达时，可导致形成一种难于治疗的血癌类型——弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。不同于正常细胞是通过糖酵解和氧化磷酸化来生成能量，癌细胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。这一独特的特性导致了酸性的肿瘤微环境，这是关键所在。当研究人员将他们的反义分子弹头附着到这一pHLIP肽上时，它不仅成功地让自身插入到了肿瘤细胞中，还将反义分子拖到了细胞内。现在这一‘弹头’可以调度部署，真正地抑制miRNA的功能，控制癌症生长。

　　国内的学者也在这方面取得了不少重要的成果，近期来自复旦大学的研究人员发现miR-621可以通过抑制FBXO11让乳腺癌对化疗更敏感。研究指出，miR-621可以作为预测性的生物学指标，也是潜在的乳腺癌治疗靶标。