诱导分化治疗，让肝癌细胞“改邪归正”

从首次在国际上提出转录因子诱导分化治疗肿瘤的新策略，到首次在临床上成功实现实体瘤诱导肝肿瘤细胞转化，让肝癌细胞“改邪归正”，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）消化内科主任谢渭芬教授领衔的课题组，十余年磨一剑，剑指慢性肝病诊疗关键技术和相关研究，进行了诱导分化治疗人类实体肿瘤。

近日，相关科研成果“慢性肝病诊疗关键技术的创新研究与临床应用”荣获2023年上海市科技进步奖一等奖。

我国是肝病大国，约25%的国人受肝脏疾病困扰。肝细胞再生是肝脏损伤修复的关键科学问题。肝脏急性和慢性损伤过程常伴随着肝再生，但在肝硬化晚期，肝脏是否还具有再生能力一直是个不解之“迷”。

谢渭芬教授课题组利用谱系追踪技术，发现重度肝损伤时，胆管细胞经过“双相细胞”转化成肝细胞参与再生，揭示了肝再生的全新机制，相关研究结果在国际权威期刊《细胞·干细胞》杂志发表后引起极大反响，一位著名肝病专家在同期发表专文述评，认为这一发现为学界争论二十多年的肝脏细胞间的转分化问题提供清晰的和结论性证据，也为今后该领域的研究奠定了实验和方法学基础。

肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变。既往肝纤维化研究大多以肝星状细胞为核心展开，然而在临床防治上收效甚微，迄今尚无专门治疗肝纤维化的药物。

肝细胞核因子（HNFs）是一组对肝细胞发育和功能维持起关键作用的转录因子。谢渭芬团队发现HNFs可显著减轻肝纤维化，逆转早期肝硬化，提出保护肝细胞应成为治疗肝纤维化和慢性肝病的首要策略，而提高HNFs表达是保护肝细胞的最有效策略，为慢性肝病治疗提供新的思路。

基于系列研究，谢渭芬教授领衔的课题组揭示了慢性肝病损伤再生和肝纤维的调新机制，建立了多种符合国情的慢性肝病诊治新技术和新方法。

谢渭芬介绍，长期以来，大家普遍认为，正常细胞一旦演变成肿瘤细胞，这种状态便是不可逆转的，即肿瘤细胞无法恢复成正常细胞。因此，手术、化疗、放疗、靶向和免疫治疗等传统治疗手段的目的就是要完全干净彻底地清除或杀灭肿瘤细胞。肿瘤诱导分化治疗是通过诱导剂促进肿瘤细胞向成熟阶段分化，改变其恶性生物行为，令其“改邪归正”，使之丧失肿瘤细胞恶性增殖和转移特性。其经典范例是用全反式维甲酸和砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病。遗憾的是，肿瘤诱导分化治疗在其他肿瘤没有取得理想的疗效。

该课题组通过大量的前期研究发现，肝细胞核因子（HNF4α）和肝细胞核因子（HNF1α）均可诱导肝癌细胞向肝细胞分化，因而提出转录因子诱导分化理论。经过十多年的探索，谢渭芬团队与相关机构合作，在国际上首先开展HNF4α治疗晚期肝癌的临床研究。结果显示HNF4α具有良好的安全性，显著抑制晚期肝癌患者肝脏肿瘤和转移瘤生长。

目前，该课题组的多项成果已在国内100余家单位推广应用，牵头制定7部肝病相关共识意见，提升了我国慢性肝病诊疗水平以及国际学术影响力。