大多数转移性结直肠癌在可以确诊前就已经发生转移！

　　斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员对近3000名患者进行了一项研究，研究结果于近日在《Nature Genetics》杂志上，该研究显示，多达80%的移性结直肠癌在原始肿瘤超过罂粟籽大小之前可能已经扩散到身体的远端。

　　鉴别出生来就有恶性肿瘤的早期结直肠癌患者，可以帮助医生确定谁应该接受早期治疗，比如全身化疗，以杀死潜伏在远离肿瘤原发部位的癌细胞。

图片来源：Nature Genetics

　　"这一发现相当令人惊讶，"斯坦福大学医学和遗传学助理教授Christina Curtis博士说。"在本研究分析的大多数转移性结直肠癌患者中，癌细胞已经扩散并开始生长，远早于原发性肿瘤的临床检测。这表明转移能力是在癌症诞生后很早就获得的。这违背了普遍的假设，即转移发生在晚期原发性肿瘤中，并对患者分层、治疗靶向和早期发现有影响。

　　研究人员和临床医生认为，癌症通过逐渐积累分子变化获得转移的能力。这种想法认为，这些变化赋予了特定的特征，最终使癌细胞能够逃离周围的组织，进入血液，并在新的地方定居。在这种情况下，如果发生转移的话，将是原发性癌症进化的一个相对较晚的事件。

　　癌症死亡的第二大原因

　　结直肠癌是美国男性和女性癌症死亡的第二大原因。它最常转移到肝脏。有时它也会转移到大脑，在那里几乎总是致命的。

　　导致癌症的基因组最初的变化称为驱动突变。引发结直肠癌的驱动因素的改变是众所周知的，这使它成为了解疾病进展的方式和时间的一个很好的模型。Curtis和她的同事试图通过分析肿瘤基因组数据来重建转移发生在病人身上的时间。

　　通过对肿瘤活检的研究，研究人员将23例原发性肿瘤的基因突变模式与肝或脑转移模式进行比较。他们寻找从同一个人身上获得的原发性和转移性癌症的异同。然后，他们利用这些模式创造出一种每个病人癌症的进化树--类似于生物学家用来追踪一个动物物种从一个祖先进化而来的进化树。

　　研究人员拼接在一起形成的进化树表明21例患者中有17名患者的转移灶开始只有一个细胞或一小群遗传学相似的细胞，这些细胞来自于肿瘤发展的早期。

　　"形成转移的细胞与原发性肿瘤的祖先的关系比现在的亲属更紧密，" Curtis说。此外，转移与进化树的"树干"中存在的早期驱动因素相似，但几乎没有其他驱动因素。这表明这些癌症在生长的早期就获得了转移能力。

　　为了进一步确定转移发生的时间，Curtis和她的团队开发了一个计算机程序和统计方法来测量转移性传播的时间相对于单个患者的原发肿瘤的大小。他们的分析为人类结肠癌早期转移性传播提供了第一个定量证据--几乎在他们检查的所有病例中都观察到了这种模式。然而，Curtis指出并不是所有的结直肠癌都会转移，理解阻止癌细胞扩散到其他器官的细胞过程也很重要。

　　罪魁祸首：PTPRT突变

　　Curtis和她的同事随后将他们所学到的知识应用到938名转移性患者和1，813名非转移性结直肠癌患者身上，这些患者的病史已知，他们的原发肿瘤已被分析以确定已知癌症相关基因的基因变化。

　　Curtis说："我们发现特定的突变组合对转移具有很高的预测价值。"例如，一种叫做PTPRT的基因突变与传统的结直肠癌驱动基因突变相结合，几乎只在转移性癌症患者中才能发现这种模式。

　　先前的研究表明，PTPRT功能的丧失增加了一种叫做STAT3的蛋白质的活性，从而提高了细胞的存活率。研究人员推测，抑制STAT3可能阻碍肿瘤生长和转移。

　　Curtis和她的同事正在研究特定的分子变化是否会使结直肠癌的转移平衡向肝脏或大脑倾斜。他们也在对其他类型的癌症进行类似的分析。

　　Curtis说："早期系统性传播的概念一直存在争议，部分原因是对人类系统中这一过程进行量化的挑战，以及对动物模型的依赖。"这些数据表明，转移可能发生在人类结直肠癌的早期，并突出了早期发现侵袭性疾病的迫切需要。基于特定变异组合的新生物标志物可能使早期发现可能致命的结直肠癌成为可能，使它们能够被截获并得到适当的治疗，可能是针对其特定变异的治疗方法。

　　参考资料：

　　Christina Curtis et al. Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer， Nature Genetics (2019). DOI： 10.1038/s41588-019-0423-x