大脑免疫：“英雄”还是“恶棍”

　　神经科学家Michael Heneka知道，激进的想法需要令人信服的数据。2010年，很少有同事和他坚守相同的信念，即大脑免疫系统在痴呆症中扮演了关键角色。因此，当年5月，当一批新成果为Heneka的理论提供了最强有力的证据时，他本以为自己会兴奋不已，但实际上感觉很紧张。

阿尔茨海默氏症小鼠模型中斑块附近的小胶质细胞团块 图片来源：Neher Lab/DZNE/HIH

　　Heneka及其团队从一种通常发展出阿尔茨海默氏症症状的小鼠体内清除了一个关键的炎症因子。被改造的小鼠看上去非常健康。它们轻松地通过了记忆测试，并且几乎未表现出阿尔茨海默氏症的标志——黏性蛋白斑块的迹象。但Heneka知道，他的同事会认为结果太好而有失真实。

　　即便Heneka自己也对小鼠的良好表现感到吃惊。他此前期望的是，移除这个名为Nlrp3的基因能稍微保护小鼠的大脑，而不是趋向于预防痴呆症状。“我曾以为可能试验出了一些问题。”来自德国神经退行性疾病中心的Heneka说。

　　他对结果进行了一次又一次的分析。当Heneka最终承认研究结果可能是真的时，已经是午夜时分。

　　在接下来的几年里，他证实试验并未出错。Heneka和同事一道再现了研究结果并进行了详细说明。自此以后，无数研究为痴呆症和大脑免疫系统之间的关联提供了支持。不过，没有一项研究将其完整地解释清楚。这种关联似乎是动态且不稳定的，随着疾病恶化而发生变化。

　　即便如此，这一想法激起了制药投资者的兴趣。他们从中看到了一个巨大的市场：据估测，全球约有5000万人患有痴呆症，而世界卫生组织预测这一数据到2030年将增至8200万人。在由“痴呆症协会”资助的8个药物发现项目中，有4个瞄准炎症。“痴呆症协会”是一个总部位于英国、由慈善机构和制药公司组成的联盟，为上述8个项目提供了450万英镑经费。

　　神经免疫学领域兴起

　　研究证实，小胶质细胞对于炎症和神经退化之间的关联至关重要。这些细胞有两个功能。一方面，它们照顾神经元及其突触的整体健康。小胶质细胞在大脑中“巡逻”，寻找可能存在的威胁和问题。当它们探测到具有传染性或者诸如淀粉-β肽等异常的分子时，便会被激活并且给其他小胶质细胞发出加入清除行动的信号。特定的小胶质蛋白聚成被称为炎症小体的大复合物。后者会以被激活的免疫分子的形式产生大量清除信号。一旦清除工作完成，炎症小体通常会消逝。不过，在阿尔茨海默氏症患者体内，它们似乎仍保持激活状态，继续产生炎性分子但无法恰当地将其清除。

　　2013年，小胶质细胞开始在阿尔茨海默氏症研究中赫然耸现。就在Heneka的论文证实预防炎症能避开阿尔茨海默氏症病状的差不多同一时间，《新英格兰杂志》发表了两项针对该疾病相关基因变异的大型研究。两项研究均将患上晚发型阿尔茨海默氏症的风险同一个被称为TREM2的基因关联起来。该基因产生位于小胶质细胞膜内的蛋白。

　　神经科学家开始关注这方面，免疫学家也是如此。跨学科的神经免疫学领域迅速发展起来。“突然间，巨大的机会呈现在眼前。”意大利米兰大学神经科学家Michela Matteoli表示。目前，Matteoli在邻近的胡马尼塔斯研究所免疫学系开展了一个神经科学项目。在那里，她发现了缺少免疫系统特定元素的小鼠模型宝库。此前，免疫学家从未想到有什么理由将其用于研究大脑功能。“我们需要的很多工具都能在这里获得。”Matteoli说。

　　“英雄”和“恶棍”

　　让大脑保持良好秩序的小胶质细胞如何成为阿尔茨海默氏症患者体内的恶势力？去年，Heneka和同事发表了相关证据。它们表明了这种转换的一种合理机制，至少在小鼠身上是这样。研究发现，被激活的小胶质细胞会抛弃被称为斑点的小团块内的炎症小体残留物。这些斑点则继续催生新的淀粉-β肽团簇，将该疾病在大脑内扩散。“一场完美的风暴。” Heneka介绍说，“毒性淀粉-β肽促进炎症反应，后者反过来又引发更多的毒性淀粉-β肽。”

　　目前，Heneka正和波恩大学免疫学家Eicke Latz合作，开发一种能阻止炎症小体形成的药物。这将使小胶质细胞继续扮演大脑“管家”的其他重要角色，而无须征召其他小胶质细胞帮助完成清理工作。这场“风暴”由此被压制下来。

　　2016年，Latz在美国波士顿共同成立了初创公司“IFM 疗法”。这家去年被制药企业百时美施贵宝收购的公司，已经拥有了一些阻止炎症小体形成的候选药物。Latz和Heneka希望在未来几年内开启临床试验。

　　与此同时，全球神经免疫学家正试图更深入地理解小胶质细胞的生物学特征，以便确定能否设计出针对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的免疫疗法。

　　一些科学家认为，小胶质细胞的健康活动可为更加高效地清除毒性淀粉-β肽以及避免“风暴”产生提供支持。

　　激活还是抑制

　　目前，以色列魏茨曼科学研究所免疫基因学家Ido Amit正在同产业界合作者讨论如何增强小胶质细胞的“管家”活动。“这将允许我们在损害失去控制时重新激活人体的天然防御功能。”Amit介绍说。

　　其他人担心，在阿尔茨海默氏症晚期激活更多小胶质细胞可能让事情变得更加糟糕。“我们对小胶质细胞的生物学特征并未有足够的了解。”哈佛大学医学院神经免疫学家Oleg Butovsky表示。他主导了另一项关于小胶质细胞内基因表达的研究，并且正在开发在阿尔茨海默氏症的不同阶段将其辨别出来的生物标记物。Butovsky表示，目前尚不清楚小胶质细胞的作用是否应被增强或抑制，不同策略能否被用于该疾病恶化期间的不同阶段也不得而知。

　　不过，并非所有科学家都认为免疫系统在神经退化中的作用以小胶质细胞为落脚点。哥伦比亚大学神经病学家Philip De Jager正在开发一种基于小胶质靶点的阿尔茨海默氏症疗法，他表示，来自体内免疫系统的其他细胞，比如大脑内数量极少的T细胞，可能也具有相关性。

　　尽管临床兴趣有增无减，但该领域仍存在两个无法回避的问题：用于阿尔茨海默氏症研究的小鼠模型对于人类疾病来说是一个很差的“代理”，同时很难找到测试新疗法的理想的人类候选者。

　　虽然拥有使其易患上阿尔茨海默氏症的基因突变的小鼠表现出一些实际的症状，但过程太过迅速，从而使科学家无法确定该何时实施疗法。

　　“我们的模型表现出症状的速度太快。”华盛顿大学医学院的Marco Colonna表示，“该领域认可的是，更加自然地发展出有淀粉样蛋白累积的模型是优先任务。”