天选之人！天生抵御阿尔茨海默病，全世界仅发现2人

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

阿尔茨海默病可根据发病年龄分为早发性阿尔茨海默病（EOAD）和晚发性阿尔茨海默病（LOAD），前者通常在30-50岁之间发病，不超过65岁，而后者在65岁以后发病。EOAD具有家族遗传特征，通常与APP、PSEN1和PSEN2这三个基因突变有关。而LOAD患者中有40%-50%存在APOE4基因。

除了上述这些增加阿尔茨海默病风险的基因外，还有一些罕见基因突变能够预防阿尔茨海默病。

2023年5月15日，Nature Medicine 期刊发表了一篇题为：Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man 的研究论文。

该研究报道了一个非常特殊的病例，该患者携带了导致早发性遗传性阿尔茨海默病的PSEN1基因突变，通常情况下，他在30-50岁之间就应该患上阿尔茨海默病，然而，他直到67岁时，认知能力仍然完好无损。研究团队进一步在该患者中确定了一种新的RELN基因的罕见突变——RELN H3447R突变（RELN-COLBOS），该突变可以预防阿尔茨海默病。

这项研究发现了全世界第二个天生耐受早发性遗传性阿尔茨海默病的人类，由此揭示了一条此前未知的分子通路，或可赋予阿尔茨海默症高风险人群对认知能力衰退的复原力，为阿尔茨海默病治疗药物的研发指明了新的方向。

哥伦比亚安蒂奥基亚大学的 Francisco Lopera 博士多年前发现了一个特殊的家族，家族成员携带了一种特殊基因突变——PSEN1 E280A突变，携带该基因突变的人通常在44岁时出现轻度认知障碍，49岁时出现痴呆，60多岁时死于痴呆并发症。Francisco Lopera 博士在过去的30年时间里一直在跟踪研究这一家族。

研究团队在2019年报道了该家族的一名女性，她同样携带了PSEN1 E280A突变，但直到70多岁也没有出现认知障碍问题，检测结果显示，她同时还携带了一种罕见基因突变——APOE3 Christchurch突变（APOECh）。

而在这篇 Nature Medicine 论文中，研究团队发现了一名携带PSEN1 E280A突变的男性，他在67岁时认知能力仍然完好，直到72岁才出现轻度痴呆症状，然后在74岁时去世，这比家族中其他携带PSEN1 E280A突变的人发病时间晚了几十年。但他并没有携带APOECh突变。进一步分析显示，他的RELN基因（表达Reelin蛋白）存在一种罕见突变——RELN H3447R突变（RELN-COLBOS）。

研究团队进一步比较了这两名特殊的患者，发现两人的大脑中都出现了广泛且大量的淀粉样蛋白病理，这是阿尔茨海默症的病理特点。但是tau蛋白在内嗅皮质的积聚有限，这一脑区典型地受阿尔茨海默症早期临床阶段影响，这一脑区可能是治疗阿尔茨海默病的重要目标。

这两名患者的阿尔茨海默病标志物的大脑分布

Reelin是一种在脑细胞发育和功能调节中起关键作用的蛋白质。事实上，之前的报告已经将Reelin突变与自闭症、精神分裂症、癫痫和双相情感障碍等疾病联系起来，在这些疾病中，Reelin蛋白是发生了功能减弱的突变，而在这项最新研究中，Reelin蛋白则是发生了功能增强的突变。

研究团队进一步验证了该基因突变在小鼠模型和神经病理学中的保护作用。

RELN-H3448R纯合子小鼠激活pDab1信号通路，降低Tau蛋白的过度磷酸化，其运动能力更强

研究团队将Reelin蛋白描述为更著名的APOE蛋白的“表亲”。这两名特殊患者的突变的APOE和Reelin蛋白参与了对阿尔茨海默病的保护，其功能作为一般细胞受体的配体发挥作用。这可能意味着阿尔茨海默病的耐受性可能存在一种共同机制，即通过激活一条特定的信号通路以抑制tau蛋白积聚，进而延缓患者的认知能力衰退。

这些发现揭示了一个此前未知的分子通路，或可赋予阿尔茨海默病风险升高的人对认知障碍的复原力，也为阿尔茨海默病治疗药物的研发指明了新的方向。

Francisco Lopera 博士表示，这两位特殊的患者的发现非常令人兴奋，大自然母亲对他们做了一项特殊的实验，赋予了他们一种导致阿尔茨海默病的基因，同时又赋予了他们一种让他们抵御阿尔茨海默病的基因。这为我们开发阿尔茨海默病的治疗方法带来了全新的见解，为我们预防和治疗这种不治之症打开了一扇大门。