如何让癌症免疫疗法1+1＞2？

　　一种通过刺激免疫应答来对抗癌症的新方法在早期临床试验中表现乐观，它可能将提高现有治疗手段的效果。

　　这些试验药物靶向一种名叫IDO的蛋白质，这种蛋白质通过分解具有重要作用的色氨酸来切断免疫细胞的养分供给。IDO能够抑制免疫应答，控制潜在的破坏性炎症反应。但是，它也能停止人体对癌症的自然免疫反应，允许肿瘤不受限制地生长。有些肿瘤甚至能表达IDO来保护自身不受免疫系统的攻击。

　　结合多种癌症治疗方式能提高肾癌患者的缓解率。Credit: David McCarthy/SPL

　　研究人员将于6月2日-6日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表抑制IDO药物最新的临床试验数据。研究结果进一步证明IDO抑制剂能够增强免疫疗法的效果，这类疗法主要支持免疫应答对抗癌症。“这就像你在破解一片肿瘤力场，” Michael Postow解释道，他是纽约斯隆凯特林癌症纪念中心的癌症研究人员。

　　在过去的十年里，免疫疗法在癌症研究领域掀起了一场革命。在对所有其他治疗手段都不起反应的癌症患者身上，一类叫作PD-1抑制剂的药物能产生持续的缓解作用。但是这样的成功案例只发生在少数幸运儿身上：只有不到三分之一的用药者的肿瘤会缩小。

　　一个难题是肿瘤会表达大量阻止免疫应答的蛋白质，所以阻断PD-1可能只会让另一种蛋白质乘虚而入。研究人员正在通过将PD-1抑制剂与能够阻断其他蛋白质的药物结合起来，竭力寻找可以提高PD-1抑制剂成功率的方法。“每一个检查点蛋白都有弱点，”英国纽卡斯尔大学的免疫学家Andrew Mellor说道，“就像每个问题都有相对应的解决方案。”

　　1+1＞2？

　　制药公司一直在加紧测试将试验性IDO抑制药物与已批准的PD-1抑制剂结合起来的效果。美国NewLink Genetics公司在四月宣布，通过结合其IDO通路抑制剂indoximod和抗PD-1的药物， 60名参与试验的黑色素瘤晚期患者中31人的肿瘤都有所缩小。

　　将在ASCO会议上呈现的数据表明，美国Incyte公司研制的一种名叫epacadostat的IDO抑制剂能够提高抗PD-1药物在肺癌细胞及肾癌细胞的响应率。35%患有非小细胞肺癌的人对这种药物结合有所反应。在肾癌患者中，这种药物结合让47%的被试的肿瘤缩小了。

　　其他的公司也在测试IDO抑制剂——其中一家公司的创建者之一是布鲁塞尔路德维格癌症研究所的癌症研究人员Benoit Van den Eynde，在2003年，Van den Eynde的团队率先证明了人类肿瘤会表达IDO。他位于比利时哥斯利的公司iTeos Therapeutics与制药巨头辉瑞合作，在去年将其研发的IDO抑制剂带入临床试验阶段。

　　现在下结论还为时太早，芝加哥大学的癌症免疫学家Thomas Gajewski提醒道，他的工作主要在IDO抑制剂的临床试验上。到目前为止，这些试验规模尚小，而且缺乏只接受PD-1抑制剂治疗的控制组。因此，研究人员只能将结合使用药物的结果与之前PD-1抑制剂的成功率相比较。

　　我们还需要更加深入地研究IDO如何与免疫系统互作，以及IDO抑制剂对身体其他部位会产生什么影响，德国癌症研究中心的肿瘤学家Michael Platten说。许多组织都会表达IDO。“这仍旧是一个较新的研究领域，” Platten称，“我们其实并不了解其分子机制。”

　　Gajewski补充道，现在出现了一个较为乐观的迹象，那就是到目前为止，用于抑制IDO和PD-1的结合药物似乎相对安全，并未出现PD-1抑制剂在与其他抗癌药物结合使用时释放的毒性。他说：“某些药物组合带来的好处似乎不仅仅只有对抗PD-1，还有不产生毒性。这在我看来，就是一个难得的机会。”