双孔通道家族(Two-pore channels ,TPCs)是一类阳离子通道,其结构含有类电压门控钙离子(Ca2+)通道的6次跨膜结构域。TPCs广泛分布于动植物中,有着不同的重要生理功能。现在来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告称,他们分析了来自拟南芥的电压门控双孔通道TPC1的结构。研究结果发布在12月21日的《自然》(Nature)杂志上。
领导这一研究的是德克萨斯大学教授、霍华德休斯医学研究所研究员姜有星(Youxing Jiang)。姜教授在离子通道的结构分析和功能研究方向上做出了非常杰出的贡献,是2003 年诺贝尔化学奖成果“钾离子通道转运离子的分子基础”的主要贡献者之一,在该领域发表了多篇具有重要影响力文章。
TPCs是在动物和植物细胞器中广泛表达的一类阳离子通道,被认为在进化上是同源四聚体电压门控钾/钠离子通道和四域单亚基电压门控钠/钙离子通道的中间体。TPCs结构包含12个跨膜片段,其中每6个跨膜片段(S1–S6)为一个结构域。
自从在大鼠肾脏中鉴别出第一个TPC通道以来,确定了3个动物TPC通道亚家族TPC1、TPC2和TPC3,前两者广泛表达于动物中,获得了广泛地研究。动物TPC1和TPC2定位在内体/溶酶体膜上,对于它们的生理功能仍然存在大量争论。
一些研究表明,TPCs介导了烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAADP)依赖性的Ca2+释放,促进内溶酶体(endolysosome)释放Ca2+。另一些研究则提出它们是被PI(3,5)P2而非NAADP激活的钠离子选择性通道。还有研究证实,哺乳动物TPCs可与mTOR复合物互作,以一种mTOR依赖性方式通过ATP抑制作用来感知细胞营养状态。近期的一项研究证实TPC活性对于埃博拉病毒从内体/溶酶体膜释放到宿主细胞中起至关重要的作用,由此使得TPCs成为了治疗埃博拉感染的潜在靶点。
AtTPC1是从植物中克隆出来的第一个TPC通道,定位在液泡膜上,负责生成慢液泡(SV)电流。因此,AtTPC1也被称作为SV通道。AtTPC1是一种非选择性阳离子通道,能够透过各种一价阳离子和Ca2+,有可能对调控细胞溶质离子浓度起重要作用。
在这篇Nature新文章中,研究人员称获得了拟南芥AtTPC1的晶体结构,分辨率达到3.3埃(
Å),AtTPC1以同源二聚体形式发挥功能。证实了电压及细胞溶质Ca2+是AtTPC1激活的必要条件。结合电生理分析,他们揭示出了植物TPC1电压门控和钙调节的分子机制。