孟幻／刘湘圣团队开发“非LNP类”mRNA递送载体

　　随着mRNA新冠疫苗的获批上市和广泛接种，mRNA技术受到了空前关注，并在传染病疫苗、癌症疫苗、罕见病治疗等领域取得了一系列突破。但迄今为止，人们主要关注基于脂质的mRNA递送纳米技术，尤其是脂质纳米颗粒（LNP），而对其他类型材料的递送载体，特别是无机纳米材料的关注相对较少。

　　介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNP）是一种多功能载体平台，可用于药物、核酸以及而这组合的递送。但目前在开发的治疗性MSNP主要是主要是针对siRNA、shRNA这些短链RNA，以及质粒DNA设计的。那么，MSNP是否可以被设计为有效的mRNA递送，特别是用于体内mRN递送呢？

　　近日，国家纳米科学中心孟幻研究员团队与中科院杭州医学所刘湘圣研究员团队合作，在 Nano Letters 期刊发表了题为：Engineered design of a mesoporous silica nanoparticle based nanocarrier for efficient mRNA delivery in vivo 的研究论文。

　　该研究通过体内、体外迭代筛选，设计了适用于体内mRNA递送的、生物可降解的有机无机杂合纳米载体——阳离子聚合物包被的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNP）。

　　mRNA是一类不稳定的生物大分子，过去使用基于MSNP载体的mRNA递送鲜有成功，在体内未能成功递送，在体外细胞递送的效率也相当低。

　　在这项最新研究中，研究团队发现了一个独特的组装方式，将mRNA与聚乙烯亚胺（PEI）等阳离子聚合物预混，然后通过静电作用将它们结合到MSNP表面，能够在体外和体内都大大提高mRNA转染效率。

　　由于MSNP的关键物理化学参数可能影响生物学结果，研究团队进一步探索了纳米颗粒尺寸、孔隙度、表面拓扑结构和长径比对mRNA递送的作用。通过这些努力，研究团队确定了表现最好的递送载体，它能够实现高效的细胞摄取和细胞内逃逸，同时在小鼠中有效递送编码荧光素酶的mRNA。

　　这种经过优化的载体能够在4°C温度下保存至少7天时间仍能保持稳定和活性，并能在一定程度上实现组织特异性的mRNA表达，特别是在腹腔注射后的胰腺和肠系膜中。

　　进一步以更大的批量制造优化的载体，发现在小鼠和大鼠中传递mRNA的效率相同，且没有明显的毒性。

　　高效体内递送mRNA的有机无机杂合纳米硅载体设计

　　此外，研究团队已完成~10克/批次的稳定载体批量制备，并发现在小鼠和大鼠中跨物种体内递送mRNA的效率相当。安全性实验显示，经过迭代设计的mRNA纳米硅载体安全性良好，可生物降解，无急性毒性作用以及脂质纳米颗粒（LNP）常见的过敏样或促炎免疫反应。