学术前沿|南京儿童医院的儿童个体化用药策略

SCIEX

托莫西汀是FDA批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的第一个非兴奋剂药物，于2007年09月28日在中国上市。在真实临床场景中，托莫西汀的临床疗效、耐受性及其药代动力学的显著变异性是ADHD管理中不得不面对的棘手问题。而且，针对中国儿童期ADHD群体进行的托莫西汀精准药学研究并不多见。

指南也认为“While we strongly support treatment optimization and the use of measurement-based care, there are few data on ADHD to guide best practice in this respect”。

事实上，整合药物相关基因检测和治疗药物监测（TDM）的个体化给药策略可能为解决上述临床问题提供了一种可行的方案。

南京医科大学附属儿童医院药学研究中心首先利用液相色谱串联三重四级杆质谱技术(AB SCIEX Triple Quad^™ 4500MD系统平台)建立了托莫西汀精确定量方法（Anal Methods 2021,13(21):2434-2441），并于2021年9月正式开展托莫西汀的TDM服务工作，实效颇佳。

近期发表文章：

Individualized atomoxetine response and tolerability in children with ADHD receiving different dosage regimens: The need for CYP2D6 genotyping and therapeutic drug monitoring to dance together

Transl Psychiatry. 2024 Mar 19;14(1):151. PMID: 38504095

Guo HL, Wu DD, Fu D, Li Y, Wang J, Zhang YY, Wang WJ, Huang J, Fang WR, Xu J, Hu YH, Liu QQ, Chen F

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41398-024-02859-2

在近5年的临床探索和实践基础上，上述文章发表的工作得以顺利完成。根据研究设计的需求，作者最终纳入386名年龄在6-16岁间的ADHD儿童入组进行回顾性研究，以期探究托莫西汀安全性及有效性的影响因素。利用线性混合效应模型分析发现，性别、体重和CYP2D6表型对托莫西汀的剂量校正浓度（C/D）有显著影响，其中CYP2D6表型是影响C/D水平的最关键因素，与CYP2D6 中间代谢型患者（IMs）相比，正常代谢型患者（EMs）降低4.34个单位。

有效性分析发现，托莫西汀治疗儿童期ADHD的总有效率超过80%；进一步分析显示，在每天早晨一次（q.m.）给药方案下，对托莫西汀响应较好的患儿血浆托莫西汀Cmax显著高于疗效不佳的患儿；ROC分析显示，血浆托莫西汀Cmax截断值为268 ng/mL；同时，研究发现在q.m.给药方案下，CYP2D6 IM表型的患儿临床响应优于EM表型患儿。安全性分析显示，食欲减退是托莫西汀最常见的不良反应；此外，在q.m.给药方案下，CYP2D6 IM表型患儿的体重减轻和易激惹风险高于EM表型儿童；同时，在此给药方案下，CYP2D6 IM表型患儿发生胃肠道不良反应的患儿血浆托莫西汀浓度显著高于未发生任何不良反应的患者。

以上结果说明托莫西汀治疗的临床疗效和耐受性与体内药物暴露密切相关，CYP2D6基因型是重要影响因素。本研究首次在中国ADHD儿童群体中探索了托莫西汀的个体化用药策略，证实CYP2D6基分型和TDM技术的整合不可或缺，该发现为建议基于CYP2D6基因分型和血浆托莫西汀浓度监测的个体化治疗策略提供了儿童期ADHD中国人群的证据。在临床实践过程中，需要充分考虑患儿的自身遗传变异情况及药物体内暴露水平，制定适合每个个体的给用方案。

上述研究由南京医科大学附属儿童医院药学研究中心郭宏丽副主任药师和儿童保健科吴丹丹副主任医师为共同一作，药学研究中心胡雅慧博士、儿童保健科刘倩琦主任医师和药学研究中心陈峰研究员为共同通讯作者合作完成。