实时颗粒粒度分布趋势与药物结晶过程

应用案例：

通过测量结晶过程中团聚、成核、生长等现象，针对具体结晶过程可进行不同的实时现场标准化方案定制。

测试需求：

结晶过程中颗粒粒度

实验过程：

样品名称：阿托伐他汀钙

实验装置如图1所示，其中现场实时在线粒度仪使用的为泰洛思PAT传感器。

实验样品为过饱和的阿托伐他汀钙溶液，通过此装置探测其二次成核以及晶体生长现象，实验结果如图2所示。

1、 成核现象和晶体生长

测量结果

不同的参数设置可探测不同的结晶过程，小尺寸颗粒部分F0-20可以捕获成核现象，F20-55部分可观察晶体生长，大尺寸颗粒部分F55-300则进一步反应晶体生长过程。颗粒总数量和D50分别代表着颗粒的总体数目和平均粒径，是确定颗粒形态及数目的重要参数。

图2表明：

Ø  在A区域，属于成核期，因二次成核大量核心的形成，颗粒数量急剧增加。

Ø  B和C区域属于晶体生长期。根据Ostwald理论，小颗粒会逐渐溶解而大颗粒则继续生长，因此导致大尺寸颗粒部分F55-300增加，小尺寸颗粒F0-20和F20-55部分降低。

Ø  图3为3种不同时间的颗粒数量对比图，可更进一步理解成核和晶体生长现象。

图3

3种不同时间点的晶体生长情况

从图中明显看出，不同时间点的颗粒总数有很大区别。随着结晶过程的进行，曲线向右移动，说明颗粒粒径逐渐变大，晶体处于生长过程。

测试结论

Ø  PAT传感器能够探测结晶过程，从而可以得到晶体大小、尺寸、数量、团聚现象等信息。

Ø  现场PAT传感器在结晶过程测量中的优点

a) 实时、现场操作条件适用

b) 无需取样和稀释处理

c) 快速响应信号和强大的分析软件

d) 结果反馈，便于过程控制

Ø 通过泰洛思PAT传感器可获取晶体形态信号，从而可应用于多晶相转化以及多组分系统中。