容易被误诊的儿童／青少年糖尿病类型——单基因糖尿病

　　单基因糖尿病90%被误诊。出生12个月内诊断糖尿病的婴儿，需要进行基因检测。缺乏1型糖尿病或2型糖尿病特征的糖尿病患者，需要进行基因检测。单基因糖尿病需要个体化的的治疗手段，其前提是对单基因糖尿病进行精确诊断与分型。

图片来源于网络

　　一、什么是单基因糖尿病？

　　单基因糖尿病是由于一个或多个缺陷单基因而导致的糖尿病，约占儿童糖尿病总发病例数的1％～4％。

　　迄今已发现40多种单基因糖尿病，主要包括青年发病成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病和线粒体糖尿病、单基因胰岛素抵抗综合征等。

　　二、单基因糖尿病容易误诊吗？

　　非常容易误诊，估计临床上单基因糖尿病误诊率可达90%。1%的1型糖尿病，其实是单基因糖尿病。

　　45岁以前发病的2型糖尿病，4%~5%是单基因糖尿病。即以MODY为例，目前有超过80%的MODY没有得到及时正确的诊断。从确诊为糖尿病到被正确诊断为MODY，平均需要10年以上的时间。

　　三、单基因糖尿病有哪些分子遗传机制？

　　1.基因表达遗传缺陷，导致胰腺发育缺陷

　　目前已知的基因主要有11种，主要参与胰腺早期发育的细胞核转录因子网络调控，核转录因子缺陷位置不同导致不同程度胰腺发育缺陷。

　　纯合或复合杂合突变通常会导致更严重的糖尿病，而杂合突变多与迟发型糖尿病有关。

　　PDX1的纯合突变表现为新生儿糖尿病和胰腺外分泌功能不全，NGN3纯合错义突变可发生先天性吸收不良性腹泻及儿童时期起病的糖尿病。

　　2.基因表达遗传缺陷导致胰腺功能缺陷

　　MODY的部分类型就是属于这种基因表达遗传缺陷。比如HNF4A-MODY与HNF1A-MODY。HNF4A其缺陷有双重临床表现，出生时为高胰岛素血症性低血糖，但多年后可发展为糖尿病。

　　3.内质网应激的遗传缺陷

　　WFS1缺陷可引起Wolfram综合征1，即一种常染色体隐性遗传为主的多系统退行性疾病，包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋。CISD2的缺陷导致Wolfram综合征2。

　　4.胰岛素合成的遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有INS。

　　5.葡萄糖转运的遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有SLC2A2。

　　葡萄糖转运蛋白2缺失导致葡萄糖摄取受损，进而引起胰岛素分泌不足，造成餐后高血糖。Fanconi Bickel综合征就是SLC2A2纯合突变导致的。

　　6.葡萄糖代谢的遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有GCK。

　　GCK杂合突变导致非进展型的轻度空腹高血糖，而纯合无义突变、复合杂合突变造成GCK绝对缺乏，可发生严重新生儿糖尿病。大多数GCK-MODY患者在妊娠期间会被诊断为妊娠期糖尿病，有50％的机会遗传给后代。

　　7.自身免疫的原发性遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有FOXP3、AIRE、SIRT1。

　　8.离子通道的遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有KCNJ11、ABCC8。

　　KCNJ11、ABCC8编码K亚基(Kir6.2亚基、SUR1调节亚基)，突变导致K通道关闭受损，影响胰岛素分泌。KCNJ11、ABCC8基因突变是导致新生儿糖尿病的最常见原因。

　　9.胰岛素分泌的遗传缺陷

　　目前已知的基因主要有SLC19A2。

　　细胞内合适水平硫胺素保证线粒体合成ATP，维持细胞正常功能，SLC19A2缺陷导致细胞内硫胺素水平异常，从而影响胰岛素分泌。

　　四、单基因糖尿病的临床表现？

　　由于突变的基因不同，因此单基因糖尿病临床表现复杂多样。起病年龄多样。糖尿病严重程度不一。

　　可表现为特殊临床综合征，可伴随其他疾病。

　　五、哪些情况要考虑单基因糖尿病的诊断？

　　建议如下情况需要考虑单基因糖尿病的可能，并行基因检测：

　　1.出生后12个月内诊断的糖尿病

　　因为1型糖尿病在这个年龄十分罕见，必须接受基因诊断以排除单基因糖尿病。

　　2.缺乏1型糖尿病特征的青少年糖尿病

　　青少年出现的糖尿病，有糖尿病家族史，且胰岛自身抗体阴性，诊断后5年内不需要胰岛素治疗，C肽兴奋试验出现高峰，需进行基因检测。

　　3.缺乏2型糖尿病特征的成年糖尿病

　　发病年龄较早（40岁以前发病）、没有超重或其它2型糖尿病危险因素，而且有家族史的成年人糖尿病，需要进行基因检测。

　　4.空腹高血糖相对稳定，多年没有进展者

　　建议进行GCK基因测定，排除有无MODY2的可能。MODY2患者多表现为无症状的、非进展性的、轻度空腹血糖升高，该类患者并发症风险低，胰岛分泌功能异常不明显。

　　5.合并其他疾病的糖尿病

　　如合并母系遗传糖尿病伴早发感音神经性耳聋；多囊肾、肾发育不良、生殖泌尿系畸形；自身免疫性疾病等，需要进行基因检测。

　　六、单基因糖尿病怎么治疗？

　　由于致病基因及发病机制不同，单基因糖尿病的治疗手段需要精准化及个体化。

　　MODY1型与3型的一线治疗药物是磺脲类药物。90%的KCNJ11、ABCC8突变者可成功应用磺脲类治疗。SLC19A2突变者，可通过补充硫胺素促进胰岛素分泌。GCK-MODY可以仅进行饮食与运动控制，而不需要药物治疗。FOXP3突变糖尿病，通过造血干细胞移植可以治愈，也可应用免疫抑制剂治疗。

　　随着我们对糖尿病发病遗传机制的不断深入，今后会有越来越多的单基因糖尿病得到及时准确的诊断与更加合理的个体化治疗。