将疾病完全归结于核心基因突变真的对吗？

　　几十年来，现代生物学研究一直建立在全基因组关联分析（GWAS）基础之上。科学家们相信，发现疾病背后的基因突变与核心的信号通路，就能寻找到治疗疾病的方法。然而，近日发表于Cell上的一篇观点文章对这种做法却提出了质疑。

　　来自斯坦福大学的Evan Boyle，Yang Li和Jonathan Pritchard认为，某种特性或疾病并非单单由与其相关的核心基因所影响，而是无数基因相互协同工作的结果。

　　虽然核心基因在某种特性或疾病中扮演着重要角色。但是，基因不能孤立工作。它们在巨大的基因网络中相互影响，所以，“如果一个突变改变了任何一个基因，那么它可以改变整个基因网络。”Boyle说。他认为基因网络的关联十分强大。基本上任何基因变化都有可能波及到与特定性状有关的核心基因。

　　斯坦福大学的三位科学家将其称为“omnigenic model”。简单来说，他们认为大多数基因对大多数事情都很重要。

　　更具体地说，这意味着在特定类型的细胞——例如神经元或心肌细胞中开启的所有基因——可能涉及到这些细胞所具备的每种复杂特性。比如，几乎所有在神经元中开启的基因都会影响一个人的智力，痴呆风险或学习倾向。其中一些基因可能是主角，另一些可能只是配角。但是很少有基因会完全被遗漏在这个系统之外。

　　这或许能够解释为何搜寻复杂性状背后的遗传变异是如此艰巨。例如，一项大型研究考察了25万人的基因组，并确定了影响我们身高的700种突变。如预料的那样，每个基因都有一个微小的影响。但是，这些基因并不能完全的解释身高突变。Pritchard的团队重新分析了研究数据，并计算出可能有超过100,000种突变影响我们的身高。其中大多数基因的影响非常微小，很难将它们与统计学噪音区分开来，因此遗传学家通常会忽视它们。然而，Pritchard的团队指出，许多这些微弱的信号在不同的研究中一致出现，这表明它们确实有影响。

　　通过分析其他类似类风湿关节炎，精神分裂症和克罗恩病的大型遗传学研究，该小组找到了更多omnigenic model的证据。这些研究确定的许多突变似乎与所涉疾病有关。例如，一些精神分裂症突变影响参与神经系统的基因。但是，大多数情况下，这些突变影响的基因并不一定参与某些具体的功能，它们的影响是非常通用的。根据omnigenic model，这些基因只是通过影响关联性更强的核心基因，以偶然的方式造成疾病的风险。

　　Pritchard的观点对遗传学领域有很大的影响。如果Pritchard是正确的，那就意味着，大多数突变并不能给我们提供疾病相关的线索，通过GWAS来认知疾病或许并非良策。

　　Pritchard说：“更好的研究方法是绘制不同细胞内运行的基因网络。一旦我们知道这些，我们将更好地了解未来的大型研究结果。” “这是一个非常困难的问题，” Boyle说，“了解一种基因在一种疾病中的作用已经被视为是一个重大发现。现在，我们必须以某种方式理解成百上千个基因组合如何以非常复杂的方式协同工作。这超出了我们目前的能力。”

　　然而，有些项目正在努力达到这个目标。 Pritchard说：“我很想知道这些网络观点是否正确。我认为它能更深入地告诉我们细胞如何工作。”