小分子“魔法药水”体外实现人类原代肝细胞逆转化和扩增

　　上海交通大学医学院附属仁济医院鄢和新教授和第二军医大学东方肝脏外科医院王红阳院士研究团队发表了最新原创性成果“Expansion and differentiation of human hepatocyte-derived liver progenitor-like cells and their use for the study of hepatotropic pathogens”， 这一研究成果于10月25号公布在《Cell Research》杂志上,首次在体外实现人类原代肝细胞向肝前体样细胞的可逆转化和扩增，开创了肝病研究与治疗的全新细胞来源。若希腊神话中的普罗米修斯掌握这项“本领”，将不再需要每天承受老鹰啄食肝脏的痛苦了。

　　肝细胞在体内具有强大的再生潜能，但多种致病因素导致肝脏细胞整体损伤和自我更新能力受损，若不加干预将逐渐演变急慢性肝衰竭。目前肝衰竭治疗仍以肝移植作为首选治疗手段，却因供体不足无法满足国内众多肝病患者的需求。近年基础与临床研究表明，肝细胞移植是治疗急慢性肝衰竭的有效方法，然而人类肝细胞无法在体外培养和扩增这一难题仍未解决，因此如何快速获得大量具有功能的肝细胞成为可供临床应用的关键。

　　鄢和新教授/王红阳院士团队报道了其最新的研究成果：在改良的小分子重编程培养体系中，可在无任何外源基因导入的条件下，实现人类原代肝细胞向肝前体样细胞（Hepatocyte-derived liver progenitor-like cells，HepLPCs）的转化和快速扩增，并能重新分化为具有功能的肝细胞，实现人成熟肝细胞和肝前体样细胞之间的可逆转化。且在进一步研究中发现SIRT1介导的表观调控在肝细胞向肝前体样细胞的可逆转化和扩增中发挥重要作用。

　　人类原代肝细胞与肝前体样细胞可逆转化及应用示意图

　　肝前体样细胞HepLPCs在基础研究及临床应用方面展现了广阔前景。移植诱导分化的HepLPCs-Hep进入FAH基因缺陷联合免疫缺陷小鼠体内，并在小鼠血液中可检测到人特异性ALB和AAT分泌，实现有效地定植并重建受损肝脏，为首次通过移植体外扩增人肝细胞治疗代谢性肝病，这也提示我们通过自体或异体肝细胞移植替代原位肝移植，治疗急慢性肝损伤疾病可能。

　　此外，HepLPCs在体外三维培养形成的类器官样组织球还可用于HBV感染与药筛研究，除验证了CRISPR/Cas9技术在HBV感染治疗中的潜在价值外，其对HBV稳定而长期的感染也有利于对HBV病毒更深入地观察和研究。

　　作者简介：

　　鄢和新，研究员，博士生导师，国家重点研发计划干细胞专项首席科学家，东方学者特聘教授，上海优秀学科（百人计划）带头人，上海优秀学术带头人。主要研究方向为肝再生与肝病细胞治疗。主持十三五国家重点研发计划课题(项目负责人一项、子课题一项)、国家863计划专题课题、国家自然科学基金项目和上海市课题多项。以第二完成人获得国家自然科学二等奖和上海市医学科技奖一等奖。入选上海市青年科技启明星，上海市曙光学者，上海市浦江人才等。先后获日本明治乳业生命科学奖，复旦大学谈家桢生命科学奖，上海市第十一届“银蛇奖”，上海市“十大杰出青年”提名奖，第七届吴孟超医学青年基金奖。