小鼠基因疗法有望治疗ALS和痴呆症

澳大利亚麦考瑞大学的神经研究人员表示，他们已经开发出一种单剂量基因药物，可以阻止小鼠肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的进展。该团队认为，其方法甚至有可能扭转致命疾病的一些影响，并认为它还可能有机会治疗更常见的痴呆症，例如阿尔茨海默病。

这种名为 CTx1000 的新疗法针对的是大脑和脊髓细胞中 TDP-43 蛋白的病理性积聚，这种蛋白与 ALS、FTD 和其他形式的痴呆症有关。由 Lars Ittner 博士领导的科学家们希望看到 CTx1000 在短短两年内开始人体临床试验。他们的研究“针对肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆小鼠的 14-3-3？介导的 TDP-43 病理学”发表在《神经元》杂志上。

“肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 的特征是核 TAR 结合蛋白 43 (TDP-43) 的细胞质沉积。尽管 TDP-43 的细胞质重新定位是 ALS/FTD 发病机制中的关键事件，但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们发现了 14-3-3θ 和 TDP-43 之间的非典型相互作用，它调节核细胞质穿梭，”研究人员写道。

“在具有 TDP-43 病理学的散发性 ALS 和 FTD 中，神经元 14-3-3θ 水平升高。致病性TDP-43与14-3-3θ的相互作用增加，导致TDP-43在细胞质中积累、不溶、磷酸化和断裂，类似于疾病的病理变化。利用 14-3-3θ 对致病性 TDP-43 增加的亲和力，我们设计了一种针对 TDP-43 病理学的基因治疗载体，该载体减轻了表达突变或非突变 TDP-43 的不同 ALS/FTD 小鼠模型的功能缺陷和神经变性，包括在治疗时已经出现症状的情况。

“我们的研究发现 14-3-3θ 是细胞质 TDP-43 定位的介质，对 ALS/FTD 发病机制和治疗具有影响。”

十五年研究

在过去的 15 年里，Ittner 和他的团队一直在研究病理性 TDP-43 的积累。他说，在他们的最新发现中，该小组首次发现，在存在病理性 TDP-43 的地方，第二种蛋白质 14-3-3 也会增加。

“这两种蛋白质相互作用，导致这些蛋白质在细胞中堆积，”伊特纳解释道。“由此，我们能够分离出控制这种相互作用的短肽，这就是我们用来创建 CTx1000 的短肽。当我们在实验室中使用它时，它会溶解堆积物，标记 TDP-43 蛋白以供人体回收，并防止新蛋白的形成。

“重要的是，CTx1000 仅针对病理性 TDP-43，从而允许产生健康版本的蛋白质并不受阻碍地发挥其作用。”

Ittner 表示，CTx1000 在他们的研究中没有显示出任何副作用。该论文的主要作者 Yazi Ke 博士指出，在实验室条件下，CTx1000 即使在晚期阶段也能阻止 ALS 和 FTD 的进展，并解决与 FTD 相关的行为症状。

她说：“我们非常希望，当这项技术进入人体试验时，它不仅可以阻止人们死于 ALS 和 FTD，甚至可以让患者通过康复恢复一些失去的功能。”