山东大学CliniCancerRes发表结肠癌治疗进展

　　近日，山东大学齐鲁医院、山东大学药学院等处的研究人员，在国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》发表了题为“Integrinβ6-targeted Immunoliposomes Mediate Tumor Specific Drug Delivery and Enhance Therapeutic Efficacy in Colon Carcinoma”的文章。这项研究表明，ITGB6靶向ILs可为结肠癌靶向药物传递提供一种高效的方法；从而为临床治疗提供了一种有前途的新型抗癌策略。

　　本文通讯作者是山东大学齐鲁医院肝胆外科主任医师牛军。牛军教授是山东省首位医学博士，纽卡索大学医学博士、博士后，山东省普外科杰出学科带头人。拥有英联邦外科专家职业资格在西方国家外科执业十余年。担任山东大学腔镜微创外科研究所所长，山东大学肝胆血管外科研究所副所长、兼任或曾任纽卡索大学外科肿瘤研究所首席科学家、美国国际外科学院院士、美国纽约科学院外科委员和澳大利亚外科腹腔镜学会秘书长，中国医师协会山东无瘢痕外科（NOTES）分会主任委员。本研究受到国家自然科学基金和山东大学自主创新基金的资助支持。

　　结肠癌是世界第三大最常见癌症，是全球癌症死亡的第四大原因。手术是结肠癌的首选治疗，基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的辅助化疗是III期患者（淋巴结阳性）的常规护理，与单纯手术相比，可降低25%的死亡率。然而，由于化疗的响应率仅为10-20%，晚期转移性结肠癌病例的治疗，仍然是一个具有挑战性的问题。因此，迫切需要研发新的结肠癌治疗策略，来克服化疗性药物抗性，并提高化疗的疗效。

　　抗癌药物到肿瘤的靶向给药已经被广泛公认为一种提高化疗疗效、减轻化疗副作用的重要方法。用一种聚合物PEG涂层立体稳定的脂质体——具有长期的循环时间、较低的网状内皮系统（RES）吸收和更高的肿瘤积累，被认为是一种理想的药物输送系统。然而，无论在体外还是体内，这些脂质体都可被动地与肿瘤细胞相互作用，从而产生非特异性的药物释放，这可使药物最终扩散至一些正常组织或细胞，而不是肿瘤。

　　免疫脂质体（ILs），与单克隆抗体（mAbs）共轭，可用于药物传递和分子靶标。通过将 mAbs的特异靶向性和脂质体的药物传递优点相结合，ILs是抗癌药靶向传递至肿瘤的一种很有前景的方法。到目前为止，在癌症治疗中，各种肿瘤相关抗原已被确认为基于抗体的ILs的靶标。可靶定CD30、HER2/neu、表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）——它们在各种肿瘤细胞上表达——的ILs，已被开发并已经得以彻底表征。基于鼓舞人心的临床前数据和大规模生产过程的进展，EGFR特异性ILs已被用于临床试验。

　　整合素β6（ITGB6）是一种整合素亚型，仅在上皮细胞表面表达，是细胞外基质（ECM）蛋白的一个受体。在胚胎发育、肿瘤发生和上皮细胞修复过程中，ITGB6的表达是上调的，而在正常上皮组织中一般是检测不到的。在结肠癌中，ITGB6在肿瘤组织中特异性表达，在肿瘤附近组织中却很少。此外，该研究小组以前报道，ITGB6与结肠癌病理、恶性肿瘤和TNM分期有关，可作为侵袭性结肠癌的一个预后指标。

　　该研究小组之前证实，ITGB6可引起结肠癌化疗耐药性；ITGB6可保护结肠癌细胞免于5-FU诱导的生长抑制和凋亡。毫不奇怪，ITGB6在结肠癌中的专一表达及其影响效应，使其成为结肠癌治疗的一个新型治疗靶点。

　　ITGB6先前已被用作早期癌症检测的一种临床生物标志物。此外，ITGB6信号轴阻滞剂也旨在利用这个受体作为癌症治疗的一个治疗靶点。然而，关于ITGB6靶向药物传递用于结肠癌化疗的研究尚未见报道。在这项研究中，研究人员描述了ITGB6靶向ILs的设计、制备和表征，并探讨它们用于结肠癌治疗的抗肿瘤疗效。

　　研究采用聚乙二醇脂质体，来设计ITGB6靶向免疫脂质体（ILs），它们与ITGB6单克隆抗体共轭。研究人员评估了ITGB6靶向ILs到结肠癌细胞的内化，并检测了ITGB6靶向ILs+5-FU产生的5-FU诱导性细胞凋亡。此外，该研究还观察了ITGB6靶向ILs的体内分布和抗肿瘤疗效。

　　结果表明，与脂质体（Ls）相比，ITGB6靶向ILs可增强ITGB6阳性结肠癌细胞中的细胞内化。此外，ITGB6靶向ILs内化依赖于 ITGB6在细胞表面的表达水平。与Ls相比，ITGB6靶向ILs可使HT-29 和SW480β6 细胞中的5-FU IC50降低90%以上。此外，当加载5-FU时，ITGB6靶向ILs可产生比Ls高大约1.5倍的5-FU诱导细胞凋亡率。在体内，ITGB6靶向 ILs+5-FU的治疗活性明显更优，从而使肿瘤肿瘤减少了25%到35%（与5-FU或Ls+5-FU相比）。

　　总而言之，ITGB6靶向ILs可为结肠癌靶向药物传递提供一种高效的方法；从而为临床治疗提供了一种有前途的新型抗癌策略。