Cell子刊：桂俊团队揭示肿瘤免疫治疗新靶点

　　肿瘤微环境（TME）与肿瘤发展密切相关，大量研究显示TME呈现高度免疫抑制状态，CD8+T细胞是介导抗肿瘤免疫应答的关键效应细胞，经抗原活化后，释放γ干扰素 （IFNγ）、颗粒酶（Granzyme）和穿孔素（Perforin）介导细胞毒性效应，杀死肿瘤细胞，也称之为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），然而在TME中CD8+T细胞往往处于功能失活或耗竭状态，高表达PD-1、TIM-3等免疫抑制受体。以anti-PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICB）通过阻断免疫抑制信号重新激活CTL，是近年来癌症治疗的热门，但临床反应率低下，肿瘤仍然通过多种未知途径发生免疫逃逸，揭示肿瘤免疫逃逸机制对于提高免疫治疗效果至关重要。

　　2024年2月2日，上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊团队联合苏州大学生物医学研究院温振科教授和南昌大学第二附属医院宗振副教授团队，在 Cell Metabolism 期刊上发表了题为：Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+ T cells 的研究论文。

　　该研究创新性发现，肿瘤分泌的成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新型“分泌免疫检查点”，其通过调控CD8+T细胞胆固醇代谢，致使CD8+T细胞功能耗竭，进而限制抗肿瘤免疫应答，靶向阻断FGF21显著恢复CD8+T细胞功能，并协同增强anti-PD-1治疗效果，提示了FGF21可作为肿瘤免疫治疗新靶点。

　　在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞会分泌各种肿瘤分泌因子，通过细胞间通讯改造周围微环境，逐步“腐化”肿瘤微环境形成有利于自身增殖的免疫抑制状态。研究人员通过使用Proteome Profiler 固相抗体芯片对肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞的分泌蛋白因子进行高通量分析，筛选到FGF21是共同高表达的分泌因子之一。FGF21属于成纤维生长因子蛋白家族，不同于典型的FGF蛋白，FGF21缺乏肝素结合域，这使其可以释放到血液中作为一种内分泌因子。此前研究证实FGF21在维持机体代谢稳态中发挥重要作用，在肥胖、2型糖尿病等代谢紊乱疾病中具有有益的治疗潜能，但其在肿瘤发展中的作用几乎未知。

　　研究人员发现FGF21在多种肿瘤细胞中异常高表达，其表达水平与肠癌等肿瘤患者的预后呈显著负相关。为了探究FGF21在肿瘤进展中的作用，研究人员分别构建肠癌（MC38）、乳腺癌（E0771）以及黑色素瘤（B16F10）等FGF21敲低表达的肿瘤细胞系（shFgf21）。在免疫系统完善的野生型（Wild type，WT）小鼠中shFgf21肿瘤生长显著受到抑制，然而在Rag2缺失（Rag2-/-）的免疫缺陷小鼠中则不受影响，表明FGF21是通过改变TME，尤其是适应性免疫应答促进肿瘤的进展。随后他们通过流式细胞术检测了瘤内浸润的各种免疫细胞群，发现瘤内浸润的CD8+T细胞比例在shFgf21肿瘤中显著升高，效应性功能增强。而如果使用anti-CD8体内去除CD8+T细胞，shFgf21肿瘤生长明显得到恢复，表明CD8+T细胞对于FGF21缺失介导的肿瘤抑制不可或缺。研究人员随后在体外进行了系列抗原特异性杀伤实验，进一步证实了肿瘤分泌的FGF21直接抑制CD8+T细胞的杀伤性功能。

　　为了阐明FGF21抑制CD8+T细胞功能的机制，研究人员分选出瘤内浸润的T细胞进行RNA测序，结果显示shFgf21瘤内T细胞胆固醇合成代谢相关基因显著下调。进一步分子机制研究发现FGF21通过与活化的CD8+T细胞上FGFR1-KLB受体复合物结合，导致AKT-mTORC1-SREBP1信号通路持续性激活，致使胆固醇合成过量，诱导了CD8+T细胞功能耗竭。

　　最后研究人员使用FGF21中和抗体阻断其增强信号，发现可显著恢复CD8+T细胞功能，抑制肿瘤生长，并且FGF21中和抗体与PD-1抗体联合使用呈现出非常显著的协同治疗效果。此外，注射FGF21中和抗体并不影响WT荷瘤小鼠体重、血糖、血脂等正常生理代谢，提示FGF21是一个安全有效的潜在免疫治疗靶点。

　　综上，该研究发现肿瘤分泌的FGF21通过改变CD8+T细胞胆固醇代谢，致使其功能耗竭，从而抑制抗肿瘤免疫应答，阻断FGF21能够恢复CD8+T细胞的抗肿瘤效应，将免疫抑制状态重塑为免疫活化状态，进而产生显著的抗肿瘤效果。

　　基于该项研究，桂俊研究团队已经申请了1项国家发明专利《FGF21作为肿瘤免疫治疗靶点在制备筛选抗肿瘤药物中的应用》。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊研究员、苏州大学生物医学研究院温振科教授、南昌大学第二附属医院宗振副教授为该论文共同通讯作者。仁济医院桂俊课题组的两位博士研究生胡策桂和乔文为本文共同第一作者。

　　桂俊课题组简介：

　　桂俊，研究员，博士生导师。上海交通大学医学院肿瘤系统医学全国重点实验室课题组长，长期从事肿瘤免疫微环境调控机制的研究，尤其关注肿瘤微环境中T细胞功能失活机制以及转移前免疫抑制微环境形成机理，为肿瘤免疫治疗提供新的靶点和策略。近年来以第一（含共同）或通讯作者发表 Cell Metabolism、Nature Cancer、Cancer Cell、Advanced Science 等论文。课题组拟招收博士后1-2名，具有肿瘤学和免疫学等相关背景优先，欢迎感兴趣的申请者投递简历。