干细胞小境与肿瘤

　　肿瘤组织中存在极少量的具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能的肿瘤干细胞， 正是这些肿瘤干细胞促使了肿瘤的发生和发展。目前认为肿瘤干细胞的产生可能有两种途径：一种是由于干细胞小境（微环境）的变化或基因突变使正常干细胞转变为肿瘤干细胞；另一种是干细胞产生的快速增殖的前体细胞发生基因突变，使其继续保持快速增殖而不进入分化成熟得状态。更多地基因突变使这些仅部分分化而保持快速增殖的前体细胞逆分化为肿瘤干细胞。无论哪种途径导致肿瘤干细胞的产生都与干细胞小境关系密切。

　　1、正常干细胞转变为肿瘤干细胞

　　小境中的各种信号调控着干细胞的生物学行为，当信号产生异常使干细胞行为异常时可导致正常干细胞转化为肿瘤干细胞。例如：骨形成蛋白（BMP）为小境中的干细胞提供抑制生长的信号。选择性灭活小鼠体内的BMP受体可导致毛囊肿瘤、肠息肉和造血干细胞数量增加。Wnt为小境中的干细胞提供促进生长的信号，当Wnt与其受体Frizzled结合后，Wnt信号途径被激活。若Wnt信号被异常激活，可导致毛囊肿瘤、肠腺瘤性息肉和骨髓白血病。小境中BMP 的生长抑制信号和Wnt的促进生长信号共同调控着干细胞的增殖。一旦平衡被破坏，就可能导致干细胞增殖失控从而转变为肿瘤干细胞，并启动了肿瘤的发生。

　　除了小境中的信号异常外，基因突变也是导致正常干细胞转变为肿瘤干细胞的重要原因。例如某些基因突变导致干细胞依赖于小境调控的自我更新机制障碍，使干细胞的自我更新和扩增失去了小境的约束，导致干细胞转变为肿瘤干细胞。

　　起源于正常干细胞的肿瘤干细胞可以分泌一些因子，募集小境细胞到肿瘤中来，结果导致干细胞小境的扩张。肿瘤干细胞也随着干细胞小境的扩张而扩增。在肿瘤干细胞或小境微环境的影响下，小境中的细胞也进行扩增并发生一些基因的变异。肿瘤干细胞把已经变异的小境细胞募集在自己周围，形成新的小境。新的小境为肿瘤干细胞提供自我更新的信号，肿瘤干细胞也很快适应了新的小境，在新的小境中进行自我更新并产生分化的肿瘤细胞。部分肿瘤干细胞还可以发展成为不依赖于小境而自发进行自我更新的肿瘤干细胞。上述过程很可能是肿瘤侵袭周围组织，或远处形成转移瘤的重要机制之一。

　　2、部分分化的子代细胞逆分化为肿瘤干细胞

　　基因突变也可发生在短暂增殖的前体细胞（干细胞的后代细胞），这些短暂增殖细胞属于部分分化细胞。基因突变使这些部分分化的短暂增殖细胞不再继续分化为成熟细胞，但却保留了快速增殖的能力。大量的快速增殖的未成熟细胞形成一个细胞池，在这个细胞池中发生的一些分子或基因事件使快速增殖的部分分化细胞逆分化为肿瘤干细胞。郑州大学一附院肿瘤科马望

　　已经离开干细胞小境部分分化了的子代细胞有可能回到小境，在小境微环境的作用下，重新返回干细胞状态，这一过程称为逆分化。在已分化细胞逆分化重新返回干细胞状态的过程中，若小境的微环境发生异常或细胞基因发生突变，也会导致肿瘤干细胞的产生。

　　3、小境中干细胞迁移和动员与肿瘤侵袭和转移之间的关系

　　正常干细胞的迁移和动员与肿瘤的侵袭和转移的分子机制有些相似。一些因子在正常干细胞动员的过程以及肿瘤细胞侵袭转移的过程中都是必须的。例如：前面提到的造血干细胞的活化和动员需要基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水解细胞外基质成分。基质金属蛋白酶9还可使干细胞因子从膜锚定状态转变为游离状态，游离状态的干细胞因子促使小境中造血干细胞活化和动员。而基质金属蛋白酶家族也是恶性肿瘤侵袭和转移过程中的关键分子。此外，造血干细胞和神经干细胞的迁移需要整联蛋白，而整联蛋白也参与肿瘤的侵袭和转移。前面提到的趋化因子CXCL12及其特异性受体CXCR4在干细胞的动员中发挥着至关重要的作用，研究发现CXCL12与乳腺癌细胞的迁移也密切相关。因此，干细胞动员与肿瘤细胞侵袭和转移在理论上可能有一定的联系。