干细胞衰老：我们失去了些什么？

　　近期Cell Stem Cell杂志以“Stem Cell Aging and Sex: Are We Missing Something?”为题探讨了成体干细胞群体的性别差异，指出这些过程如何调控干细胞衰老的分子机制，也许也收到性别的影响。

　　另外一项研究也指出，女性肌肉中所分离出的干细胞再生能力优于男性。

　　研究人员在寻找杜氏肌肉不良症（Duchene muscular dystrophy，DMD）等疾病的肌肉萎缩遗传疾病疗法时发现，分离的雌性个体干细胞具有优良的再生新骨骼肌组织的能力。

　　如果在给予患有DMD的实验鼠分别注射雌性与雄性干细胞之后，他们发现仅10%的注射雄性干细胞小鼠其再生系数（regeneration index，RI）超过200，而注射雌性干细胞的这一数目则高达40%。

　　那么这就是说雌性干细胞再生能力更强，但是这还有个问题：这种自我更新能力是否会改变女性干细胞再生组织的能力呢，或者说这是否就只造成寿命不同的原因呢？

　　干细胞再生组织的能力随着年龄下降，并存在性别差异

　　在今年Cell杂志的特刊提到在果蝇、鱼、线虫、鸡、狗、猴子和其他动物中的饮食限制实验都表现出了相似的寿命益处，同时也指出胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1，IGF-1R）的杂合敲除也只会增加雌性小鼠的寿命。

　　而另外一个基因：Sirt6的过量表达则能增加雄性小鼠的寿命，为何干细胞衰老途径会存在性别差异影响呢？

　　很少有这方面的研究，但是此前的一些研究也表明雄性和雌性干细胞中存在非常有趣的非细胞自身操控的不同衰老模式。

　　将干细胞衰老与性别联系起来

　　尽管衰老干细胞的性别差异分子机制还存在许多空白，但是我们知道的性别差异特征之间存在强烈的关联，最明显的是类固醇激素，以及对干细胞维持至关重要的经典衰老途径。这些关联指出干细胞中存在依赖于性别的衰老表型（见下图）。

衰老，干细胞与性别之间的关联

　　在2014年的一篇著名的干细胞论文中，研究人员从老年小鼠处取得肌肉干细胞，将它们植入到年轻小鼠的损伤组织中。正如预期的那样，老年小鼠的细胞没有修复组织，表明它们的状态是不可逆的。

　　研究人员还发现在衰老肌肉干细胞中，控制衰老的关键基因 p16INK4a 过表达——它以比正常更高的水平开启。当阻止这一基因表达时，衰老细胞对组织损伤做出响应，补充了这一细胞群，由此回复至静息状态。研究证实，年轻肌肉干细胞抑制了这一基因的表达，使得它们能够在任何需要之时执行修复工作。这说明DNA修复也许受到双向调控，从而导致干细胞衰老不可逆。

　　另外一个值得关注的是转录因子FOXO3，来自加州大学旧金山分校的一组研究人员指出自噬是血液系统造血干细胞在营养物质匮乏，代谢应激之时保护自身的一种机制。

　　FoxO3是转录因子FoxO家族的一个成员，该家族参与了抗逆性、凋亡和代谢等多种过程。研究人员发现一种类型的FoxO缺失对HSCs影响不大，而同时缺失三种类型的FoxO(FoxO1, FoxO3 和 FoxO4)则可导致HSC增殖和活性氧簇水平发生显著改变。Warr等认为，相似的FoxO冗余或许可以解释只有FoxO3缺失时的自噬不完全丧失。也有可能是sirtuin蛋白在FoxO3上游发挥了作用，影响了衰老HSCs的增殖和它们对于代谢压力的反应。