幽门螺杆菌根除中不可或缺的质子泵抑制剂作用是什么

　　幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）是人类常见的感染性疾病之一。据报道，在西方国家普通人群的感染率在20%～50%之间，在发展中国家高达80%。是多种疾病的危险因素，如胃溃疡、慢性胃炎、胃腺癌，甚至是黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤等。研究证明根除Hp可降低胃癌风险，增加溃疡治愈率，目前需联合用药尚可直接根除。在H.pylori根除治疗方案中，PPI已得到广泛应用。

图片来源于网络

　　目前推荐的根除方案

　　我国Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势，近些年报道的Hp原发耐药率克拉霉素为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%，阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低。目前推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗菌药物）作为主要的经验性治疗根除Hp方案

　　质子泵抑制剂在Hp根除中的作用

　　1. PPI对胃内pH值的影响

　　Hp的活性受胃内pH值影响，当pH值为4～6时，Hp可以存活，但是不能繁殖，当pH值为6～8时，Hp处于繁殖状态，只有在此时，抗生素（如阿莫西林、克拉霉素等）才对其有根除作用。PPI可以提高24h胃内pH值，成功根除Hp患者的24h内平均胃内pH值为6.4（5.0～7.6），显著高于未根除患者的5.2（2.2～6.2），且成功根除者胃内pH值＞4的时间占总治疗时间的75%。

　　PPI主要经细胞色素P450酶代谢，由于对细胞色素P450各基因亚型（主要CYP2C19，CYP3A4）依赖程度的差异，PPI在不同基因型人群中对胃内pH值的影响也不同。

　　2. PPI对抗生素的影响

　　Hp根除失败的主要原因是感染部位未达到有效抗生素浓度，大多数抗生素的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）依赖环境的pH值。研究显示，在较低pH值环境中，MIC增加。因此，提高胃内pH值可以增加抗生素的敏感性。

　　PPI为抗生素发挥作用提供有利的pH值环境，抑酸剂通过防止酸敏感抗生素（克拉霉素和阿莫西林）的降解增加其稳定性及其在胃的黏膜浓度。体外实验显示，pH值提高至3.5～5.5时，阿莫西林活性增加10倍以上。动物实验显示，雷贝拉唑联用阿莫西林可增加胃液内阿莫西林浓度。

　　很多抗生素对Hp的作用与胃液pH值有关，pH值降低时MIC增加，对Hp的抑制作用明显减弱；抗生素治疗时加入抑酸剂使pH值升高，可提高Hp对抗生素的敏感性。雷贝拉唑、泮托拉唑能降低甲硝唑、阿莫西林的MIC，从而提高Hp的根除率。

　　很多细菌的耐药性与细胞膜外排泵输出增多所导致的药物累积不足有关。外排泵输出使得细菌体内抗菌药物积聚减少，细菌产生耐药。PPI作为外排泵抑制剂，能在体外提高多重耐药Hp菌株的药物敏感性。奥美拉唑可改善耐药菌对甲硝唑的敏感性，增强甲硝唑的抗菌效能。除甲硝唑外，奥美拉唑还能增强阿莫西林、克拉霉素和氧氟沙星等抗生素的抗菌效果。

　　3. PPI对Hp尿素酶活性的影响

　　Hp可产生尿素酶，尿素酶促使Hp定植于胃黏膜；尿素酶水解尿素生成氨，通过上调宿主特殊部位的pH值和利用氨或铵盐来损伤宿主组织，同时可为细菌代谢提供氮源。有的PPI可与尿素酶的活性部位形成二硫键，从而抑制尿素酶的活性。应用PPI后，Hp尿素酶活性受抑，使Hp的代谢活性及其在胃内的定植受抑。

　　总结

　　PPI在Hp根除治疗中发挥重要作用，首先PPI可以提高pH值，使Hp处于生长活跃期，从而易于被抗生素根除；PPI也可通过提高pH值增加酸敏感抗生素的浓度并降低抗生素MIC，提高抗生素稳定性和生物利用度；另外，PPI还可以直接作用于Hp生存所必需的尿素酶，从而抑制Hp的活性。值得注意的是，PPI是经过细胞色素酶P450途径进行代谢，所以需根据对其亚型CYP2C19、CYP3A4的依赖程度，以及PPI的抑酸活性等来合理选择PPI，提高Hp的根除率。