广谱KIT／PDGFRα激酶抑制剂ripretinib在美国进入审查

　　再鼎医药合作伙伴Deciphera Pharmaceuticals是一家专注于解决肿瘤耐药关键机制的临床阶段生物制药公司。近日，Deciphera公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了广谱KIT和PDGFRα抑制剂ripretinib的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过伊马替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者。

　　FDA正在根据肿瘤学卓越中心（OCE）实时肿瘤学审查（Real-Time Oncology Review，RTOR）试点项目对NDA进行审查，该试点项目允许FDA在申请人正式提交申请之前审查数据。项目的目的是探索一个更有效的审查过程，以确保患者能尽快获取安全有效的治疗药物，同时保持和提高审查质量。

　　之前，FDA已授予ripretinib治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者的快速通道资格（FTD）和突破性药物资格（BTD）。BTD旨在加速开发和审查治疗严重疾病的药物，并且有初步临床证据表明，该药物可能比现有疗法有实质性改善。

　　此次NDA提交，基于评估ripretinib四线治疗GIST的关键III期INVICTUS（NCT03353753）研究的阳性数据。该研究是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了ripretinib相对于安慰剂的疗效和安全性。

　　该研究结果已于今年8月公布，数据显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，ripretinib治疗组疾病进展或死亡风险显著降低了85%（HR=0.15，p＜0.0001）、无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月[27.6周] vs 1.0个月[4.1周]）。次要终点总缓解率（ORR）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR:9.4% vs 0%，p=0.0504）。在次要终点总生存期（OS）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比显著改善（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月，HR=0.36，名义p=0.0004）。安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向ripretinib治疗的患者数据。

　　安全性方面，ripretinib的耐受性良好，不良事件结果与先前公布的I期临床研究结果一致。ripretinib治疗组有42例（49%）发生3级或4级治疗出现的不良事件（TEAE），安慰剂组发生19例（44%）。ripretinib治疗组发生的常见（＞5%）的TEAE包括贫血（9%，n=8）、腹痛（7%，n=6）和高血压（7%，n=6）。安慰剂组发生的常见（＞5%）的TEAE为贫血（14%，n=6）。

ripretinib分子结构（图片来源：medchemexpress.cn）

　　ripretinib是一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤（GIST）、系统性肥大细胞增多症（SM）以及其他癌症。ripretinib特别设计通过抑制KIT和PDGFRα的广谱突变来改善胃肠道间质瘤患者的治疗。 ripretinib可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性KIT第17号外显子D816V突变。 ripretinib还抑制第12、14、18外显子中的原发性PDGFRα突变，包括涉及第18外显子D842V突变的胃肠道间质瘤。

　　今年6月，再鼎医药从Deciphera公司获得ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和推广的独家许可。根据协议条款，Deciphera公司将获得2,000万美元的现金预付款，并有资格获得最高达1.85亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外，再鼎医药将根据ripretinib在大中华区的年度净销售额向Deciphera支付特许权使用费。

　　值得一提的是，去年6月，基石药业与Blueprint达成独家合作及授权协议，获得了在三款化合物（avapritinib、BLU-554、BLU-667）在大中华区开发和商业化的独家权利。其中，avapritinib也是一款强效、高度选择性KIT和PDGFRA抑制剂。在美国和欧盟，avapritinib已经提交上市申请，治疗：（1）携带PDGFRA基因18号外显子突变的GIST患者，不论之前接受的疗法如何；（2）四线GIST患者。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，avapritinib治疗携带PDGFRα D842V突变GIST患者的总缓解率达86%；治疗四线GIST患者的总缓解率为22%，中位缓解持续时间为10.2个月。