延缓1型糖尿病胰岛β细胞衰竭有“新方”

1型糖尿病是一种免疫细胞攻击导致胰岛β细胞功能减退直至衰竭的自身免疫性疾病。胰岛β细胞可以分泌胰岛素降低血糖，因此1型糖尿病的治疗目前主要依赖胰岛素，当前急需探索新的能阻止或减缓胰岛β细胞功能减退的治疗策略。

《中国科学报》记者4月24日从中南大学湘雅二医院获悉，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授牵头全国36家医院完成的多中心临床研究，发现延缓1型糖尿病胰岛β细胞衰竭的“新方子”。

图为周智广（最左）指导团队开展研究工作。受访者 供图

这一成果4月20日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上，周智广和英国伦敦大学David Leslie教授为共同通信作者，湘雅二医院颜湘副教授、李霞教授、刘冰雯博士生和黄佳琦教授为共同第一作者，湘雅二医院为论文第一完成单位及通信作者单位。

临床前研究发现，二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）和维生素D具有一定的免疫调节作用，在1型糖尿病动物模型-NOD小鼠中表现出了一定的胰岛功能保护作用。沙格列汀属于DPP-4i，已在包括中国在内的60多个国家广泛应用，用于治疗2型糖尿病患者。

周智广教授创新性地将沙格列汀和维生素D联合治疗成人1型糖尿病患者，以期探索延缓胰岛功能衰竭的新方案。研究组进行了一项多中心、随机、对照试验，目的在于探究沙格列汀和维生素D联合治疗以保持成人发病1型糖尿病的β细胞功能（ADVENT研究）。该研究的主要终点是空腹C肽从基线到24个月的变化；次要终点分别为2 h混合膳食耐量试验中C肽水平的浓度-时间曲线下面积(AUC)、血糖控制、每日总胰岛素使用量和安全性。

ADVENT研究是国际上首个评估DPP-4i联合维生素D对成人1型糖尿病胰岛β细胞功能保护作用的安全性和有效性临床试验。该项研究表明，每日服用5mg沙格列汀（DPP4i)和2000U维生素D的安全性良好，可延缓接受常规治疗（二甲双胍和胰岛素）成人1型糖尿病患者的胰岛β细胞功能衰竭，尤其对谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）高滴度的患者疗效更显著。

据介绍，该研究成果为成人1型糖尿病的免疫治疗提供了新策略，并促进基于GADA抗体水平的1型糖尿病精准治疗。

ADVENT研究纳入了301例保留有部分胰岛功能且GADA抗体阳性的成人1型糖尿病患者。值得注意的是，在GADA抗体高滴度的患者中，沙格列汀联合维生素D组的C肽AUC下降速度显著慢于常规治疗组，而在GADA抗体低滴度的患者无类似现象。沙格列汀联合维生素D组的日均胰岛素用量显著低于常规治疗组。

ADVENT研究从设计到实施完成历时10年，参与病例筛查的单位50余家，进入干预试验的中心有36个，参与研究的人员逾400名，具有重要的临床意义。美欧两大糖尿病协会ADA/EASD近期发布的《成人1型糖尿病管理指南》以及首部《成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）治疗国际专家共识》均指出，成人自身免疫1 型糖尿病治疗方法匮乏，亟待解决。ADVENT研究结果的发表，无疑为成人自身免疫糖尿病治疗提供了新举措和新证据。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01369-9