开发生物标志物，治疗神经退行性疾病

　　随着大多数国家的人口预期寿命的增长，神经退行性疾病的发病率也越来越高。有研究表明，目前全球有超过5000万人受到痴呆症（dementia）的影响，而这一数值在2050年可能上升到1.3亿！

　　不管是阿尔茨海默病（AD），还是帕金森病或者路易体痴呆（DLB），一个共同的现象是在患者出现痴呆症状几年甚至几十年前，大脑中就可以发现与疾病相关的生物标志物的迹象。那么，如何才能够更早地发现这些生物标志物，帮助诊断和治疗疾病，以及加速开发治疗神经退行性疾病的创新疗法？近日，Nature Medicine上的一篇综述对神经退行性疾病相关的生物标志物进行了探讨。

　　对神经退行性疾病相关生物标志物的需求

　　对神经退行性疾病相关生物标志物的需求是多方面的，从患者诊断和治疗的角度来说，只有做出准确的诊断，才能够据此设计最佳的治疗方案并且提供准确的预后信息。文章指出，目前专科痴呆症诊所对AD的临床诊断中有25-30%为误诊，对其它类型痴呆症的临床诊断准确率与AD相当或更低。普通门诊的误诊率更高。生物标志物的开发能够改善门诊对多种神经退行性疾病的诊断检测。

　　在临床试验和科学研究方面，目前多种靶向β淀粉样蛋白（Aβ）, tau蛋白或α突触核蛋白（α-synuclein）的在研疗法处于临床开发阶段。由于临床诊断的不确定性，很有可能参加临床试验的患者并没有出现在研疗法靶向的病理学征兆。例如，AD痴呆症的临床试验数据显示，25%符合AD临床入组标准的患者没有表现出Aβ病理学特征。那么他们可能不会从靶向Aβ的在研疗法中获益。

　　另一个问题是很多参加临床试验的老年人同时具有多种大脑病理学特征，这时候，判断哪种病理学特征是导致症状的主要原因非常重要。例如，同时具有Aβ病理学和TDP-43病理学特征的患者如果是因为TDP-43导致大部分症状，那么可能并不适合接受靶向Aβ的疗法。

　　除了需要更好的生物标志物来对患者进行细分，预测疗法效果的替代生物标志物也非常重要。这些替代生物标志物如果能够预测在研疗法对神经变性或者认知能力下降的影响，可以在早期的1/2期临床试验中验证旨在改变疾病进程的在研疗法的效力。

　　▲与神经退行性疾病相关的生物标志物（图片来源：参考资料）

　　PET扫描和脑脊液生物标志物的作用

　　在检测大脑的Aβ和tau蛋白沉积方面，PET扫描已经表现出了高度的准确性。文章指出，目前已经有三款PET配体获得监管机构批准，用于AD的诊断，PET扫描不但发现Aβ沉积在AD患者出现痴呆症状20年前就开始出现，而且勾画出了患者大脑不同区域Aβ沉积出现的通常顺序。针对Aβ的PET扫描的准确程度意味着在出现认知障碍的年轻患者中，如果Aβ-PET扫描得到阴性结果，可以基本上排除AD是导致认知障碍的原因。

　　多种与大脑中不可溶的tau蛋白缠结相结合的PET配体也已经在临床研究中使用，其中(18F) flortaucipir已经获得FDA的批准。大型临床试验显示tau-PET在将AD痴呆症与其它神经退行性疾病区分开的诊断准确性优于核磁共振成像和Aβ-PET。

　　▲通过PET扫描发现AD患者大脑中Aβ（左）和tau蛋白病理学（右）的发展趋势

　　在PET扫描之外，检测患者脑脊液（CSF）中的Aβ蛋白片段水平也能够准确地预测AD的发生。在AD患者中，CSF中的Aβ42水平会降低50%，而Aβ40的水平则保持稳定。因此使用Aβ42/Aβ40比例作为指标，与Aβ-PET检测结果有很高的一致性。

　　目前的检测可以准确地测量CSF中的可溶性tau蛋白种类，包括在特定氨基酸出现磷酸化的tau蛋白。有些磷酸化tau蛋白与AD有特异性关联。对这些磷酸化tau蛋白类型（例如P-tau181和P-tau217）的检测有助于将AD与其它神经退行性疾病进行区分。

　　在Aβ和tau蛋白以外，在CSF中还能准确地检测α-突触核蛋白水平，以及与神经变性相关的生物标志物。其中，神经丝轻链蛋白（NfL）是一款反映神经轴突变性和损伤的生物标志物。它在多种神经退行性疾病中升高，包括AD，非典型帕金森类障碍，肌萎缩侧索硬化（ALS），以及额颞叶痴呆（FTD）。

　　▲不同生物标志物在AD发展不同阶段的水平变化

　　不过，由于收集CSF需要通过脊椎穿刺这一具有侵袭性的手术来进行，因此开发生物标志物的血液检测是这一领域的重要研究方向。

　　血检生物标志物的最新进展

　　这篇综述的作者，瑞典隆德大学（Lund University）的Oskar Hansson教授的研究团队和伦敦国王学院（King’s College London）的研究团队合作，日前在Nature Communications上发表了一项研究，评估基于NfL的血液检测在识别神经退行性疾病时的表现。

　　研究人员检测了3138样本，来自多种不同神经退行性疾病患者，唐氏综合症痴呆患者，抑郁症患者，以及没有认知障碍的健康人。研究发现，与没有认知障碍的人相比，所有神经退行性疾病患者血液中的NfL水平都有所提高，在唐氏综合症痴呆患者，运动神经元疾病患者和额颞叶痴呆患者中，NfL水平提高最多。

　　这项研究发现，在伦敦国王学院收集的65岁以上患者样本中，使用检测NfL水平的血检，可以设定NfL水平的阈值，以90%的准确性确定患者是否被诊断出患有神经退行性疾病。而确定患者是否患有运动神经元疾病和唐氏综合症痴呆的准确性可以达到100%。

　　重要的是，这款血检可以将出现和抑郁症患者类似的精神障碍的神经退行性疾病患者与抑郁症患者区分开来。

　　▲在多种认知障碍和神经退行性疾病患者中，血液中NfL水平显著提高

　　在综述中，Oskar Hansson教授指出，基于血检的生物标志物检测有望为包括AD在内的神经退行性疾病诊断带来革命性的变化。不过，在将这些血检在诊所中使用之前，仍然需要在以下几个方面获得进展。除了开发能够获得监管机构批准的测试，全球相关机构需要制定收集和处理血液样本的标准程序。此外，虽然检测单个生物标志物的血检已经能够显著改善神经退行性疾病的诊断（例如检测血液中的P-tau可以改善AD的诊断），但是将针对不同血液生物标志物的检测组合在一起，不但可能进一步优化对疾病的检测，而且可能对患者的疾病进程做出更为个体化的预测。

　　Hansson教授表示，未来这些基于血液生物标志物还可能成为常规临床实践的一部分，用于监控改变疾病进程的疗法在不同个体中的疗效。