张红杰教授|炎症性肠病的肠道菌群研究进展

　　炎症性肠病（IBD）的病因及发病机制尚不明确，多认为是环境因素作用于易感人群引发肠免疫紊乱，最终导致肠道炎症反应形成。

　　来自流行病学、临床及实验动物模型的研究显示，IBD患者存在肠道菌群的异常，而肠道菌群是该免疫损伤过程的重要触发因子。

　　一、肠道菌群与IBD发病的研究现状

　　1. IBD患病风险因素与肠道菌群的改变有关

　　无论是在儿童早期和成年期使用抗生素，IBD发生风险均增加。急性胃肠道感染也可增加IBD的风险。

　　另有研究表明，宿主的核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）基因及半胱天冬酶募集结构域蛋白9（CARD9）基因的突变，增加宿主发生IBD的风险。

　　而NOD2是宿主接收肠道细菌变化的"感受器"，CARD9是感知肠道真菌变化的"感受器"，通过启动宿主肠免疫紊乱，致炎因子过度产生，肠道炎症反应形成。

　　2．IBD肠道菌群组成结构的研究结果存在异同

　　IBD患者肠道菌群的多样性及丰富度减低。

　　克罗恩病（CD）患者肠普氏菌属、双岐杆菌属、韦荣球菌科减少，而梭菌属、大肠杆菌属、奈瑟球菌属、瘤胃球菌属增多。

　　溃疡性结肠炎（UC）患者大肠埃希菌属、瘤胃球菌属、芽单胞菌、放线杆菌和肠球菌属升高，而粪球菌属、普氏菌属及罗氏菌属减低。

　　将有关IBD患者肠道菌群的研究汇总发现，各研究结果存在不同，但也存在一致性改变，即肠道菌群多样性减低，变形菌门增加而厚壁菌门减少。

　　但尚没有发现IBD特异的肠道菌群构成。

　　3．IBD肠道菌群的研究，关注点不仅是细菌，还需关注包括真菌在内的其他微生物

　　除发现IBD患者肠道细菌有异常改变外，CD肠道真菌组成也存在异常改变。

　　UC患者也存在肠道真菌组成的异常改变。包括维克氏酵母菌属、曲霉属、念珠菌属有增加趋势，而外瓶霉属、链格孢属、翘孢霉属、青霉属等有减少趋势。

　　此外，来自临床研究及动物模型的研究提示IBD存在肠道噬菌体数量增加。

　　4．从利用粪菌群分析研究肠菌群在IBD发病中作用

　　目前对肠道菌群的研究结果大多来源于粪便菌群分析，事实上粪便菌群与肠黏膜菌群有不同。

　　肠道菌的分布有腔内菌及肠黏膜表面菌之分，大肠与小肠菌的分布也不同。肠道菌群空间分布的异常与IBD的发病有关。

　　IBD患者肠内瘤胃球菌增加，嗜粘蛋白-艾克曼菌减少，该菌落结构的变化导致肠黏液减少，进而肠黏液层变薄，肠内菌聚集肠上皮细胞表面。

　　将IBD患者口腔及肠道中的常驻菌给予鼠，可诱导Th-1介导的肠道炎症反应，这与IBD患者的发病类似。提示肠道常驻菌的不恰当定植，可致肠道炎症反应。

　　同样，肠内常驻菌在发生细菌转位至肠黏膜上皮屏障，可导致肠道炎症反应产生，尤其对于有透壁性损伤的CD患者可导致病情的加重。

　　5．肠道菌群发挥着从环境到宿主的信号传递作用

　　高脂、高糖饮食提高了化学诱导结肠炎的发生，同时对其肠道菌群组成分析发现，其改变与IBD患者类似，且黏膜相关大肠埃希菌增加。

　　另外膳食乳化剂也可改变肠微生物组成，导致促炎因子产生增加，肠道炎症反应形成。

　　高糖、高脂、低纤维饮食以及乳化剂的添加是典型西方饮食的特征。

　　已有的流行病学资料提示，这些典型西方饮食与IBD发生发展密切相关，而上述饮食可导致肠道菌群的异常。

　　二、肠道菌群与IBD预后及疗效预测的研究现状

　　肠道菌群的构成及载脂蛋白A的水平，有助于对患者无激素缓解情况的预测。

　　肠道菌群及细菌形态，有助于UC结肠切除术后的储袋炎发生风险预测。肠道菌群紊乱与英夫利西单抗治疗停药后复发有关。

　　因此，未来展开肠微生物群落与IBD疾病预后及疗效预测研究，有助IBD患者的个体化治疗。

　　三、通过改变肠道菌群治疗IBD的研究现状

　　1. 抗生素与IBD治疗

　　抗生素治疗有利于CD患者结肠炎症反应的缓解、脓肿并发症的治疗及预防术后复发，但对UC患者无效。

　　然而，抗生素的疗效因疾病类型、受累部位不同而有差异。另外长期应用存在较大不良反应，因此抗生素治疗IBD并未被列为常规一线治疗药物。

　　但对于合并肛瘘的患者，甲硝唑和环丙沙星是有效治疗药物。

　　2. 益生菌与IBD治疗

　　益生菌可通过改变肠菌群，增加抗菌物质产生，加强肠屏障功能及黏膜免疫调节而发挥作用。

　　研究证实传统的益生菌对UC的治疗作用有限，但益生菌组合VSL#3（8种活冻干菌种）及E.coli Nissle可减低肠道急性炎症反应并可维持缓解，但对CD的诱导缓解及维持缓解无作用。

　　此外，阻断致病菌的毒力因子产生或减低其活性，从而纠正菌群紊乱，降低肠道炎症反应，也是未来的研究方向。

　　3. 粪菌移植（FMT）与IBD治疗

　　FMT是复发性难辨梭状芽孢杆菌感染的有效治疗手段，但对于FMT在IBD治疗的有效性，研究结果并不一致。

　　一项纳入18项研究共122例IBD患者的Meta分析结果显示，约36%-45%的患者在FMT治疗后达到临床缓解，进一步亚组分析提示在临床缓解的患者中，UC和CD分别占22%和61%。

　　但同期另一项研究报道多供体FMT，即使非强化（1次/周）治疗也可有效治疗活动期UC。

　　FMT治疗IBD还存在很多值得继续探讨的问题，包括供体的选择、FMT的剂量频次，以及有效的肠微生物群落构成等。

　　另外，FMT治疗疾病的长期结果如何还有待进一步研究。