彭丽：非诺贝特治疗“糖网”，这类患者获益最大

　　引言：研究发现，非诺贝特对糖尿病视网膜病变的有益作用受PPARA基因多态性的影响，并由FGF-21水平增加而介导。rs6008845 T/T纯合子突变基因型糖尿病视网膜病变患者是非诺贝特治疗受益最大的人群。

　　非诺贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）的激动剂，多项试验表明，非诺贝特对2型糖尿病（T2D）受试者的心血管（CVD）结局有一定的益处。在ACCORD Lipid RCT研究中，常见的PPARA突变提高非诺贝特预防CV事件的有效性，而这种遗传效应独立于血浆脂质谱的变化。PPARA基因（rs6008845）多态性影响PPARA激动剂非诺贝特的心血管有效性，这种影响与血脂水平无关。那么，“同样的突变是否会影响非诺贝特对糖尿病视网膜病变（DR）的疗效？”，目前尚未有相关研究。

　　2022年6月3日至7日，国际糖尿病领域的重磅会议「2022年美国糖尿病协会第82届科学会议（ADA）」于新奥尔良Ernest N. Morial会议中心以“线上+线下”的形式举行。ADA 主席精选摘要分享了题为《非诺贝特对糖尿病视网膜病变的有益作用受PPARA基因多态性的影响，并由FGF21水平增加而介导》（Mario Luca Morierri MD PhD，Department of Medicine, University of Padova, Padova, Italy）的研究报告。

　　非诺贝特与“糖网”：探索治疗获益与PPARA基因多态性的关系

　　该研究纳入ACCORD EYE研究的592名先前有糖尿病视网膜病变（DR）病史的受试者评估DR进展，以及 ACCORD Lipid研究中先前有特定的糖尿病相关眼病患者（n=3,650）进行了评估。在来自ACCORD Lipid的320名rs6008845 T/T纯合子突变的患者中研究非诺贝特对93种炎症生物标志物的影响，并使用大型视网膜-eQTL数据集（GtExEye） 评估rs6008845突变和PPARA表达之间的关联，并推导出视网膜中PPARA表达的遗传评分（eQtGS）。

　　非诺贝特治疗“糖网”，这类患者获益最大！

　　该研究发现rs6008845基因多态性以与先前报道的CVD结局MACE相似的方式调节非诺贝特对DR进展治疗的有效性。

　　➤最大的获益突变是rs6008845 T/T纯合子突变（OR 0.10, 95%CI 0.02-0.74）；

　　➤最小获益突变是C/C野生型（OR 0.54，95%CI 0.21-1.42）；

　　➤对于严重的视力丧失DR患者，发现非诺贝特对基因突变人群相同的协同作用（p=0.03）；

　　➤T等位基因与GtExEye数据集中较高的PPARA视网膜表达（P=4x10-38）相关，对于PPARA表达具有较高eQtGS评分的ACCORD受试者对非诺贝特治疗DR进展患者的反应更好（P=0.008）；

　　➤在T/T纯合子突变中，非诺贝特导致血清FGF21显著增加（+0.87 S.D.；95%CI 0.67-1.07，P=10x10-13）。每个S.D.log2 FGF21的增加与严重视力丧失的风险降低45%相关（HR 0.55；95%C.I. 0.34-0.91，p=0.01），这解释了非诺贝特对T/T纯合子突变DR受试者90%获益（p=0.03 ）。

　　本文小结

　　这项针对DR患者的试验显示非诺贝特对糖尿病视网膜病变的有益作用受PPARA基因多态性的影响，并由FGF-21水平增加而介导，FGF-21是一种代谢和抗炎细胞因子，因此可能成为未来治疗糖尿病视网膜病变的新靶点。rs6008845 T/T纯合子突变基因型DR患者是非诺贝特治疗受益最大的人群，未来可以着眼于FGF-21靶点进行DR患者早期干预。