循环肿瘤DNA为难治性前列腺癌提供线索

前列腺癌是西方国家老年男性常见的癌症。许多患有前列腺癌的男性死于其他原因，而不知道自己身患癌症。多数前列腺癌生长非常缓慢，不会引起症状，但有些癌症是侵袭性的，生长和扩散的速度很快。然而，医生往往无法判断哪种前列腺癌是侵袭性的。

近日，加拿大英属哥伦比亚大学领导的研究团队表明，血浆中循环肿瘤DNA的“年表”可以提供一些线索，帮助人们了解侵袭性前列腺癌患者的肿瘤演化和耐药机制。这项研究成果发表在《Nature》杂志上。

通讯作者 Alexander Wyatt 表示：“我们的研究结果有助于深入了解癌症生物学，并表明液体活检可作为全面的多组学探索的工具。”他是英属哥伦比亚大学温哥华前列腺中心的助理教授，主要研究泌尿系统癌症的基因组学。

此次的研究对象包括33名转移性去势抵抗性前列腺癌患者以及2名转移性神经内分泌前列腺癌患者、2名转移性膀胱癌患者和5名未患癌症的对照个体。研究人员采集了他们的血液样本，并利用深度全基因组测序追踪了循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态。

通过对ctDNA及其配对组织的分析，他们发现可利用ctDNA来追踪肿瘤群体的演化，包括不同克隆群体的代表性变化、癌症驱动因素以及耐药性突变的出现。

“这一分辨率在以往只能通过新鲜组织活检的侵入性分析才能实现，”作者解释说，并指出“ctDNA分析从一种检测几个特定基因突变的新兴工具演变成一种基因组规模的发现工具”。

例如，有些前列腺癌患者能够躲避雄激素受体（AR）抑制剂的治疗。通过比较治疗前后采集的血浆样本中的ctDNA图谱，研究团队确定了与耐药性相关的变化。

他们指出，最显著的耐药性相关变化指的是AR基因活性增强的肿瘤群体增加，并且随着对AR抑制剂耐药性的增加，与雄激素受体相关的转录因子信号传导似乎也发生了变化。

总的来说，研究人员在ctDNA和转移性肿瘤样本中发现了超过68万个体细胞突变和1.6万个结构变异，包括肿瘤抑制基因改变、DNA修复基因突变和基因融合。

研究人员报告称，转移性肿瘤的突变是通过对患者ctDNA的深度测序发现的。ctDNA图谱往往比单个肿瘤的突变图谱更复杂，也更全面，因为循环中的肿瘤DNA包含了转移瘤中的驱动突变和克隆片段。