心力衰竭的今天

　心力衰竭，路途漫漫，走到了今天。过去的一页已成功地翻过，走出了“强心、利尿、扩血管”心衰常规治疗的误区。今天，生物学治疗的新纪元已延续了10余年。未来，路在何方？药物治疗遭遇瓶颈？非药物治疗，如左心室辅助装置发展迅速。但，仅局限于终末期的人群。这，就是我们面临的今天。

一、里程碑式的进展已延续了10余年

今天的重大突破：（1）心肌重构是心衰发生发展的基本机制；（2）神经内分泌抑制剂是治疗的基础，能延缓、逆转心肌重构。从而使心衰进入了生物学治疗的新纪元。这一里程碑式治疗概念的转变，在21世纪初的各国指南中，均已得到了确认。而且，在过去十年中，临床试验心衰死亡率已降低了46%。这十余年来，我们必须认识到以下几点：

1．不是所有的神经内分泌抑制剂都有益于慢性心衰
心衰时，有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，例如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、加压素、内皮素、利钠肽、肿瘤坏死因子等，在心衰患者中均有循环水平或组织水平的升高。
1984年Cohn等的研究表明心衰患者血去甲肾上腺素的水平与心衰死亡率正相关。1987年应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗心衰的临床试验CONSENSUS，不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗的试验，成功地降低了27%的心衰病死率，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础，至今已20余年。
然而，在这一时期有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验屡告失败。包括ACEI+中性内肽酶（NEP）抑制剂的OVERTURE试验，非选择性和选择性内皮素受体拮抗剂的ENABLEl/ENABLE2、EARTH试验，肿瘤坏死因子仪（TNF-oL）拮抗剂的试验RENAISSANCE、RECOVER、RF,NFWAT试验，以及ATTACH试验，更因其对治疗组死亡率和病残率的不良影响，而提前终止。究其失败原因可能有：选择了不合适的人群；药物的毒性及剂量不合适；血管过度扩张诱发低血压、钠水潴留等。2010年美国心脏病学学院（ACC）公布的ASPIRE试验则表明肾素直接抑制剂无助于防止心肌梗死后的左心室重构。
但是ACEI和B受体阻滞剂却仍然屹立，也说明了肾素血管紧张素系统（RAS）和交感神经系统（SNS）通路在心衰发生发展中的重要性。另外，醛固酮受体拮抗剂除RALES试验[纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ、Ⅳ级患者]和EPHESUS试验（急性心肌梗死后心衰患者）获得成功外，2010年美国心脏协会（AHA）公布的EMPHASIS-HF试验更使NYHAⅡ级的心衰患者病死率降低。

2．当前我们必须把握神经内分泌抑制剂的新点、亮点、实践要点
从经验医学到循证医学继以指南的发表，使医学临床实践向前迈进了一大步。因而，今天的国际指南均强调——必须遵循“指南指导下的医学治疗”（guidelinedirectedmedicaltherapy）。由于循证医学证据的积累，各种神经内分泌抑制剂的地位有升有降，临床实践的细节也或多或少有些改变。
所有慢性心衰患者均必须应用的3种药物（有禁忌证患者除外）：ACEI（CONSENSUS，SOLVD试验提供了证据），B受体阻滞剂（CIBISⅡ，MERIT-HF，CORPERNICUS试验提供了证据），以及醛固酮受体拮抗剂（RALES，EPHESUS，EMPHASIS试验提供了证据）。
突出了β受体阻滞剂的优越性。β受体阻滞剂改善心肌重构优于ACEI。β受体阻滞剂是唯一的能减少猝死的心血管药物，且可早期、显著地降低总死亡率。另外，β受体阻滞剂与很多药物均有协同作用。如ACEI+β受体阻滞剂患者病死率为24%，而单用ACEI患者病死率为36%。RALES试验显示，醛固酮受体拮抗剂加用B受体阻滞剂病死率为27%，而单用醛固酮受体拮抗剂的患者病死率为58%。介入治疗的随机对照试验-CARE试验显示加用p受体阻滞剂可减低患者的病死率。
低剂量ACEI加β受体阻滞剂较单纯增加ACEI剂量在改善心衰患者症状和降低死亡风险方面效果更为显著。而且，有关β受体阻滞剂的临床试验中，大多数并未采用高剂量ACEI。因而，近年来的心衰指南均强调一旦确诊为收缩性心衰，应尽早联用β受体阻滞剂和ACEI。

3．血管紧张素受体拮抗剂（ARB）不再是一线推荐药物
临床试验表明，ACEI加螺内酯（MRA）能显著降低心衰患者总病死率，而ACEI加ARB则不能。因而心衰指南已将ARB列为“效益较少肯定”（lesscertainbenefit）的药物。
ARB与ACEI的临床试验从未表明ARB的临床疗效优于ACEI，最多不亚于ACEI（VALIANT、ONTARGET试验），或不能耐受ACEI患者，换用ARB有效（CHARM-alt试验）。更有次于ACEI者（ELITE-Ⅱ、OPTIMAL试验）。二者合用时，效益未见增加，而副作用，如低血压、眩晕、肾功能损害、高血钾等的发生率却增加（VALIANT、ONTARGET试验）。HEAAL试验比较了洛沙坦50mg与150mg，大剂量组心衰患者住院危险较低，但两组病死率差异无统计学意义。
当前的指南仅推荐ARB应用于因咳嗽不能耐受ACEI者，但如因低血压、肾功能损害、高血钾则不宜换用，另外推荐应用于不能耐受MRA者。

4．临床实践要点
（1）ACEI、ARB入选患者，肾功能必须正常（肌酐≤221μmol/L或≤2.5mg/dl，或eGFR≥30ml/min·1.73m2），血钾正常。并定期检测。
（2）β受体阻滞剂：强调β阶段早期应用；认识到长期治疗的生物学效应；逐步滴定剂量，达到目标心律。
（3）MRA：应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险。因自RALES试验公布以后，心衰患者住院期间，高钾血症的病死率增加了6倍。为防止高钾血症，MRA必需与襻利尿合用，停用钾盐，ACEI可减量，应用小剂量螺内酯10-20mg每天一次或隔日一次。

5．ACEI、ARB和MRA三者禁止联用，因其会增加肾损害和高钾血症的危险

6．不推荐应用肾素直接抑制剂

　　二、急性心衰≠慢性心衰

急性心衰的定义尚不统一，但都强调了“急、危、重”，就是指急性起病、迅速恶化、严重的心衰症状和体征，是致命性的情况，需急症处理。

迄今为止，神经内分泌抑制剂治疗急性心衰的临床试验均显示其治疗效果不佳。根据N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平指导治疗的PRIMA试验（2010ACC会议）和NorthStar研究（2011ACC会议），结果显示其均未能改善预后。2010年ACC会议公布的Nesiritide治疗急性心衰的ASCEND-HF试验，患者共7141例，30d时病死和再住院率与安慰剂组差异均无统计学意义，且显著增加低血压发生率（26.6%：15.3%，P＜0.01）。其他利钠肽治疗急性心衰的试验，有的结果提示其对肾脏有损害，其对病死率的影响尚不明。

关于慢性心衰恶化加重的临床试验结果提示加压素受体拮抗剂仅能改善低钠血症。最新的2013美国心衰指南，仅将加压素受体拮抗剂作为Ⅱb类推荐，短期应用于心衰伴高容量及严重低钠血症患者。

我们必须明确，正如Braunwald和Bristow所指出的，急性心衰不同于慢性心衰，神经内分泌的激活是适应性的（adaptive）。急性心衰的治疗靶点应是纠正严重、致命性的血液动力学紊乱，以争取时间得以进行长期治疗，或纠正诱发急性心衰的根本原因。2012ESC心衰指南指出虽然不像慢性心衰有循证医学的证据，但治疗急性心衰的关键药物应是“氧气、利尿剂和血管扩张剂，应选择性地应用阿片类、正性肌力药，一般不需要机械性循环支持”。虽然2012AHA会议报道的RELAX-AHF临床试验中全因死亡率和心血管死亡率均明显降低，为AHF治疗提供了新的希望，但2013ACCF/AHA心衰指南并未提及。

急性心衰可分为两大类，即有肺淤血不伴休克者和伴有低血压、低灌注或休克者。

第一类情况可应用：（1）静注速尿；（2）如血氧饱和度＜90%、动脉血氧分压（Pa02）＜60mmHg，可输入高流量氧气；（3）可应用低分子肝素以预防血栓栓塞；（4）如有肺水肿或呼吸＞20次/min，可应用无创性通气，如气道正压通气（CPAP），但如收缩压＜85mmHg则不能应用；（5）如患者焦虑不安，可予静注阿片类，但需监测呼吸；（6）如收缩压＞110mmHg，可予静滴硝酸酯类药物；（7）如收缩压＞110mmHg，且不伴重度瓣膜狭窄，可予静脉滴注硝普钠，急性心肌梗死时慎用；（8）强调不推荐应用正性肌力药，除非患者血压低于85mmHg。

第二类情况可应用：（1）如低血压与房性或室性心律失常有关，可予电复律；（2）收缩压＜85mmHg者，可予静脉滴注正性肌力药多巴酚丁胺；洋地黄并无治疗急性心衰的指征，除非为心房颤动并发快速室率；2012年欧洲心脏病协会年会时专家们认为，目前的临床医师对于急性心衰，正性肌力药应用过多，扩血管药应用偏少；而国内还有医师错误地将西地兰作为首选药物；（3）如应用正性肌力药后，仍有重度低灌注，而病因又为可逆性，可短期应用机械循环支持以过渡至恢复；（4）如低灌注与β受体阻滞剂有关，可用左西孟坦或磷酸二酯酶抑制剂以逆转β受体阻滞剂效应；（5）心源性休克患者可用升压药多巴胺或去甲肾上腺素；（6）病情迅速恶化者，可予短期机械循环支持。

　　三、舒张性心衰诊断的新认识

舒张性心衰又称左心室射血分数（LVEF）正常的心衰。其诊断标准除了有心衰的症状、体征、LVEF正常（≥45%）以外，还强调了心脏结构的变化，即“左心腔大小正常；左心室肥厚、左心房扩大”。至于超声心动图有无左心室舒张功能异常的证据，目前并不强调。因为迄今为止，没有一个超声心动图的参数足够精确、重复性好、能独立诊断舒张功能不全。另外，排除诊断也非常重要，即“超声心动图检查需无心瓣膜疾病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病或限制型（浸润性）心肌病等”。

目前最常见的误区是——凡LVEF正常的心衰，都一律诊断为舒张性心衰。例如瓣膜反流性疾病，虽LVEF正常，但左心室早就明显扩大，根本不属于舒张性心衰。所以，排除心瓣膜疾病特别重要。

　　四、高血压心力衰竭

积极控制高血压可使高血压心力衰竭的发生率降低55%，亦可降低病死率。高血压合并左心室肥厚和心肌间质纤维化，是舒张性心衰最常见的病因。多见于老年女性、糖尿病患者，且患者常伴有冠状动脉疾病或心房颤动。有关舒张性心衰的临床试验均为阴性。治疗应着重控制血压、心律和心律，以及应用利尿剂缓解症状。

高血压合并收缩性心衰，降压应避免使用α受体阻滞剂、莫索尼定以及负性肌力作用的钙拮抗剂（地尔硫革，维拉帕米），但氨氯地平、非洛地平可以应用。

五、非药物治疗的进展

1．心脏再同步化治疗：最近，美国、欧洲都更新了心脏再同步化治疗的指南扩大了其适应症，从NYHAⅢ、Ⅳ级扩展至Ⅱ级（MADIT-CRT、REVERSE和RAFT试验均支持）。但对QRS波的要求则更为严格，须伴有左束支传导阻滞，如不伴左束支传导阻滞，则QRS时间应≥150ms。

2．左心室辅助装置治疗：左心室辅助装置治疗发展非常迅速。第一代系搏动性血流，第二代系持续性血流，第三代HVAD系持续性血流离心泵。左心室辅助装置重量约250g，容量＞50ml，但每分流量可达10L，可直接置人左心室心包腔内。

左心室辅助装置治疗可使等待心脏移植患者的病死率降低10%-15%。左心室辅助装置治疗与心脏移植术中期预后相同。对进行性心衰患者，左心室辅助装置治疗可作为心脏移植前的桥梁。

六、未来，路在何方？

药物治疗虽可延缓、逆转心肌重构，却不能使心肌细胞再生。而心肌细胞死亡是心衰从“代偿”向“失代偿”转折的关键因素，是心衰的根本原因。因而，要进一步改善心衰患者的预后，只能寄希望于干细胞治疗。

2011年ACC会议发布的TheSTAR研究，为前瞻性、非随机、开放试验，191例患者接受骨髓衍生干细胞治疗，200例作为对照。结果显示治疗组所有参数均有显著改善（包括血液动力学、左心室功能、运动能力、心律失常、病死率）。近5年随访，治疗组患者平均年病死率为0.75%，对照组则为3.68%。《自然》（Nature）杂志2012年报道鼠心肌成纤维细胞（占心脏细胞50%以上）可重编程成为心肌细胞。2012年干细胞治疗获得了诺贝尔奖。然而，要真正成熟地用于临床，需积累循证医学证据，列入指南则尚有待时日。

诚然，未来心肌细胞再生是方向？但把握今天更为重要！今天，这10余年来又积累了不少循证医学的证据，为指南提供了新的评价、新的概念，也随之改变了某些临床实践。所以今天临床医师面对的挑战是如何真正遵循“指南指导下的医学治疗”。把握指南的新点、亮点，提高心衰的治疗水平。