心肌细胞过氧化物酶体增殖物预防感染性心肌病

　　脓毒症被定义为对感染的全身炎症反应综合征(SIRS)，是重症监护病房最常见的死亡原因。败血症病死率上升的主要原因是感染性休克。败血症不断损害心血管系统，心功能不全是感染性休克的主要原因。因此，迫切需要新的机制和有效的治疗方法来治疗脓毒症所致的心功能不全。

　　近日，来自首都医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Cardiomyocyte peroxisome proliferator-activated receptor α prevents septic cardiomyopathy via improving mitochondrial function”的文章，该研究揭示了心肌细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α通过改善线粒体功能预防感染性心肌病。

　　临床上，心功能不全是脓毒症所致多器官衰竭的重要组成部分。线粒体对心肌细胞的动态平衡是必不可少的，因为线粒体动力学的破坏增强了有丝分裂和细胞凋亡。然而，针对改善脓毒症患者线粒体功能的治疗尚未被探索。

　　转录数据分析显示，在盲肠结扎穿孔处理的小鼠心脏模型中，心脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路的减少最为显著，并且在过氧体增殖物激活受体家族的3个成员中，α的减少最为显著。给雄性Pparafl/fl(野生型)、心肌细胞特异性Ppara缺陷(PparaΔCM)和髓系特异性Ppara缺陷(PparaΔMac)小鼠腹腔注射脂多糖诱导内毒素心功能不全。

　　在脂多糖处理的野生型小鼠心脏中，PPARα信号转导减少。为了确定PPARα信号被抑制的细胞类型，研究了特定细胞类型的Pparanull小鼠。心肌细胞而不是髓系特异性PparA缺乏症导致内毒素诱导的心功能障碍加重。心肌细胞的Ppara破坏加剧了线粒体功能障碍，表现为线粒体受损，ATP含量降低，线粒体复合体活性降低，DRp1/Mfn1蛋白水平升高。

　　RNA测序结果进一步表明，心肌细胞PparA缺乏加剧了脂多糖处理的心脏组织中脂肪酸代谢的损害。线粒体动力学的破坏导致PparCM小鼠线粒体吞噬增加和线粒体依赖的细胞凋亡。此外，线粒体功能障碍导致细胞内活性氧增加，导致IL-6/STAT3/NF-κB信号转导增加。3-甲基腺嘌呤(3-MA，一种自噬小体形成抑制剂)可减轻Ppara干扰所致的心肌细胞线粒体功能障碍和心肌病。

　　最后，PPARα激动剂WY14643的预治疗降低了脂多糖处理小鼠心脏中线粒体功能障碍引起的心肌病。因此，心肌细胞而不是髓系PPARα通过改善脂肪酸代谢和线粒体功能障碍来预防感染性心肌病，从而强调心肌细胞PPARα可能是心脏病治疗的靶点。

　　心肌细胞PPARα通过改善线粒体功能障碍保护败血症心功能不全

　　综上所述，本研究表明，在脓毒症小鼠的心脏中，PPARα及其靶基因的表达受到抑制。在脓毒症所致的心功能不全中，心肌细胞PPARα而不是髓系PPARα起重要作用。心肌细胞特异性PparA缺乏症可加重脂多糖诱导的心功能障碍。心肌细胞中PPARα的破坏加强了内毒素诱导的线粒体损伤，随后增加了线粒体的吞噬作用。

　　心肌细胞特异性PPARα缺陷通过激活IL-6/STAT3/NF-κB信号通路导致线粒体依赖性细胞凋亡增加和ROS产生诱导炎症反应。PPARα激活通过改善线粒体功能障碍和炎症，改善败血症心脏功能障碍。综上所述，心肌细胞PPARα可能成为感染性心功能障碍的预防和治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

　　参考文献

　　Xin-xin Zhu et al. Cardiomyocyte peroxisome proliferator-activated receptor α prevents septic cardiomyopathy via improving mitochondrial function. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jun 16. doi: 10.1038/s41401-023-01107-5.