患者大脑里，淀粉样蛋白前体基因的突变要多6倍！

　　在最新上线的一批《自然》论文里，重磅研究层出不穷。昨天，我们报道了口服甘露糖可以有效抑制肿瘤生长。在今天的故事里，学术经纬将给大家介绍一项关于阿兹海默病的突破性发现。一些科学家认为，这是近年来分子生物学领域最重要的发现之一，堪称里程碑。

　　说到阿兹海默病，我们的读者朋友想必都不陌生。早在100多年前，人们就已经发现了这种疾病。但直到现在，科学家们依然没有开发出任何一款能有效预防或治疗这种疾病的新药。近年来，一系列临床试验的失利甚至让科学家们开始反思，过去几十年里花了大量时间精力研究的β淀粉样蛋白，究竟是不是真正的病因。可以说在阿兹海默病的研究中，人类还依然在黑暗中不断摸索，寻找方向。

　　有趣的是，在这篇《自然》论文中，科学家们找到了支持“β淀粉样蛋白假说”的有力证据，这对医药行业是一个好消息。如果这一假说最终得到证实，那我们过去几十年来的努力，可以说并没有白费。

▲本研究的负责人是知名神经科学家Jerold Chun教授（图片来源：桑福德-伯纳姆医学研究所）

　　这项研究的出发点是“体细胞重组”（somatic recombination）。这是指一些细胞会把自己的DNA进行打乱和重排，就好像是扑克洗牌一样。在免疫系统里，B细胞正是利用这一机制，产生了数万亿计的抗体，对抗病原。

　　先前，科学家们猜测神经元也有体细胞重组的现象。这是因为在大脑里，神经元之间看起来都差异极大，基因测序结果也比较多样化。会不会在神经元的内部，DNA也发生了重排？

　　为了检验这个想法，来自美国桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的知名神经科学家Jerold Chun教授领衔的一支研究团队利用一种新型测序技术，对志愿者捐献的大脑进行了分析。其中，7个大脑来自罹患阿兹海默病的患者，6个大脑来自健康的老人。

▲研究人员利用新型测序技术寻找APP基因里的变异（图片来源：参考资料[1]）

　　具体来讲，他们关注的是编码淀粉样蛋白前体的APP基因，它也是阿兹海默病的关键基因。之前，这支团队发现神经元里的APP基因拷贝数会出现变化，理论上讲会增加体细胞重组的概率。那么在神经元里，APP基因会不会真的出现重排呢？

　　结果令人惊讶！APP基因不但会出现重排，相关的变异还真不少。在神经元里，科学家们找到的APP基因变异不是十多种，也不是百来种，而是数千种！

　　而且这些变异的种类极为丰富。在某些变异中，APP基因只出现了单碱基的变化；而在另一些变异里，APP基因丢掉了其中的大段DNA，再把剩下的部分连在一起……

▲本研究找到了数千个APP基因变异，其中一些仅出现在患者中（图片来源：参考资料[1]）

　　令人振奋的是，虽然阿兹海默病患者和普通健康人体内都带有这些变异，但阿兹海默病患者的变异数要比后者高出6倍！更关键的是，在患者大脑中的APP基因变异体中，11个单核苷酸突变与家族性阿兹海默病中的已知突变相同。而健康人大脑里则没有这些突变。

　　“如果我们把DNA看成细胞的语言，那么在神经元里，单单一个词就会产生好几千个过去没见过的新词，”Jerold Chun教授解释说：“这有点像在正常的语言中嵌入密码。虽然健康大脑中也会用这种密码，但在阿兹海默病患者大脑中，这些密码被扰乱了。”

▲阿兹海默病患者的大脑（右）会出现明显萎缩（图片来源：CNX OpenStax [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）

　　那这些变异是哪里来的？科学家们发现，这些APP基因变异，是通过“逆转录”过程，重新插回到原来的基因组，导致DNA序列发生永久改变。在这个重组过程中，细胞需要用到“逆转录酶”。有趣的是，这也是艾滋病病毒（HIV）在感染细胞时的得力助手。或许有一天，我们能用治疗HIV感染的抗逆转录疗法来治疗阿兹海默病。

　　“我们的研究发现，为临床使用HIV抗逆转录病毒疗法治疗阿兹海默病提供了科学依据，对于那些高风险人群，比如具有罕见家族性阿兹海默病的人群，可能也是很有意义的。” Jerold Chun教授补充道。

　　总结来看，这项研究发现了大脑神经元里的“体细胞重组”现象，并指出这会在阿兹海默病关键基因APP里，带来数千个变异。这些变异可能带来预料外的毒性，这从一定程度上可以解释为何过去的临床试验均以失败告终。接下来，研究人员们呼吁对这个重磅发现进行重复，并对更多大脑区域进行评估，寻找有效治疗神经退行性疾病的方法。

　　参考资料：

　　[1] Ming-Hsiang Lee et al., (2018), Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

　　[2] ‘Landmark study’ shows brain cells revamp their DNA, perhaps sparking Alzheimer’s disease, Retrieved November 22, 2018, from https://www.sciencemag.org/news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking

　　[3] Never-before-seen DNA recombination in the brain linked to Alzheimer's disease, Retrieved November 22, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/sbpm-ndr111918.php