揭示帕金森病中蛋白聚集的秘密：NEMO蛋白的关键作用

神经退行性疾病，如帕金森病或阿尔茨海默病，与大脑中蛋白质聚集的沉积有关。当细胞废物清除系统存在缺陷或超负荷时，这些聚集物会积累。一种主要与免疫系统信号传导过程相关的蛋白质NEMO可以防止帕金森病中发生的蛋白质聚集物的沉积。现在，由博鲁姆大学（Ruhr University Bochum）领导的研究团队揭示了这一机制的工作方式。

他们的研究结果发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，题为“NEMO通过与p62共凝聚作为自噬适配器改变α-突触核蛋白聚集物界面”。

研究人员写道：“NEMO是一种泛素结合蛋白，主要通过促进自噬途径清除蛋白质聚集物，从而在免疫信号传导、细胞死亡调控和宿主-病原体相互作用中调节典型的NF-κB途径活化。” “在这里，我们确定了NEMO在通过促进蛋白质聚集物自噬清除中的NF-κB独立功能。在蛋白质毒性应激下，NEMO缺陷细胞会积累错误折叠的蛋白质，对蛋白质稳态的挑战不胜。”

在与跨学科团队合作的过程中，博鲁姆大学的研究团队更好地理解了α-突触核蛋白降解的机制：注定要被降解的细胞蛋白质被标记，以便细胞废物处理系统能够识别这些蛋白质。这个标签由一串泛素分子组成。博鲁姆大学的教授Konstanze Winklhofer，MD，PhD表示：“根据这些泛素分子的链接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质应通过哪个途径降解。”

帕金森病。 3D插图显示包含小红球的Lewy小体神经元，这是在大脑细胞中积累的蛋白质沉积物，导致它们逐渐退化[Dr_Microbe / Getty Images]

在以前的研究中，该研究组已经表明，在神经细胞中，一种特定形式的泛素链，称为线性泛素链，会在蛋白质聚集物上积累，并减轻蛋白质聚集物的毒性。研究人员现在终于找到了这种保护作用的机制。他们发现蛋白质NEMO与蛋白质聚集物上的线性泛素链结合，并促进了α-突触核蛋白的降解。

Winklhofer解释道：“有趣的是，NEMO的保护作用可以通过抑制自噬来阻止。”

Winklhofer的研究团队发现NEMO与自噬机器的一种蛋白质相互作用。通过形成由线性泛素链、NEMO和名为p62的蛋白质组成的复合物，p62可以以凝聚体的形式排列在α-突触核蛋白聚集物上，这对于高效招募自噬机器到蛋白质聚集物中至关重要。

Winklhofer表示：“在这项研究中的一个里程碑是与旧金山大学的神经学家进行的一次交谈，他们与我联系了一个有趣的案例。” 她的美国同事正在治疗一位患有早期帕金森病的患者，这位患者已经40多岁了。因此，他们进行了遗传测试，结果发现这位患者在NEMO基因中有一种罕见的突变。 “我们对NEMO变种的生化和细胞生物学特性的研究表明，它无法结合线性泛素链，因此无法结合蛋白质聚集物。” NEMO功能丧失会损害α-突触核蛋白聚集物上p62凝聚体的形成并破坏它们的降解。

研究团队正在进行后续研究，探讨NEMO和线性泛素链在新的治疗策略中的潜力。