患者T细胞靶向结构域有望开发出真正个性化的癌症疗法

　　众所周知，癌症很难治疗的原因之一是，每个患者的情况都可能大不相同。因此，大多数靶向疗法只对一小部分癌症患者有效。在许多情况下，患者的肿瘤没有已知的可靶向标志物，这给确定有效的治疗方法带来了难以置信的挑战。一项新的研究试图通过开发一种简单的方法来解决这个问题，以帮助区分肿瘤和健康、正常组织。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Rapid, site-specific labeling of 'off-the-shelf' and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains”。

　　这项新的研究由宾夕法尼亚大学生物工程教授、靶向治疗与转化纳米医学中心联合主任Andrew Tsourkas领导。他有一个被他自己认为是疯狂的想法：利用免疫系统识别外来肿瘤的先天能力，让患者的抗体发现和治疗他们自己的肿瘤。这项研究由Tsourkas实验室的前博士后研究员Burcin Altun带头进行，并由宾夕法尼亚大学生物工程系的前研究生Fabiana Zappala继续完成。他们详细介绍了他们对“现成的”和天然的血清自身抗体进行定点偶联T细胞靶向结构域的新方法。

　　科学家们已经知道一段时间以来，癌症患者会对自己的肿瘤产生抗体反应。这些抗肿瘤抗体在特异性识别癌细胞的能力方面相当成熟；然而，它们并没有足够的效力来赋予治疗效果。在这项新的研究中，Tsourkas团队将这些抗体转化为双特异性抗体，从而提高了它们的效力。靶向T细胞的双特异性抗体是一种新形式的靶向治疗，在肿瘤细胞和T细胞之间形成了一座桥梁，比单独的抗体的效力高达一千倍。通过将患者自身抗体的特异性与双特异性抗体的效力相结合，他们可以有效地构建出一种真正个性化的对肿瘤有效的治疗方法。

由光反应性抗体结合结构域（pAbBD）介导的双特异性抗体（BiAb）产生产生了6种不同的结构体，如预期的那样结合各自的肿瘤靶标。图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abn4613。

　　为了测试这种新的靶向治疗方法，Tsourkas实验室不得不开发一种全新的技术，使他们能够用T细胞靶向结构域精确地偶联抗肿瘤抗体，从而产生高度均一的产品。在此之前，人们不可能将天然抗体转化为双特异性抗体，但Tsourkas实验室专门从事构建新型靶向成像和治疗剂，用于检测和治疗各种疾病。Tsourkas说，“在这可以被认为是一种实用的临床方法之前，还有很多事情要做。但我希望这项新的研究至少能激发我们对个性化医疗的新想法。”

　　在他们的下一阶段，Tsourkas团队将致力于将抗肿瘤抗体与在患者血清中发现的其他抗体分开（这有可能将双特异性抗体重定向到身体的其他位置），以及检查这种治疗可能引起的不良反应或意外效果和免疫原性。然而，这项新的研究只是一个有希望的癌症新靶向治疗方法的开始。